!孔英梅化学药品药学研究的技术要求及常见问题分析和申报资料的编写

新药开发具有指导意义

化学药品药学研究的技术要求及 常见问题分析和申报资料的编写

国家食品药品监督局药品审评中心原副主任、研究员 孔英梅

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幻灯片1

注册分类：1、未在国内外上市销售的药品。 2、改变给药途径尚未在国内外上市销售的制剂。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药 品。 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者 金属元素),但不改变其药理作用的原料药及其 制剂。 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给 药途径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。

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幻灯片1.1

注册分类及申报资料项目要求资料 项目

资料分类

注册分类及资料项目1 2 3 4 5 6

综述资料

1——6

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++ *5 + + + +

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++ + + + + +

++ *5 + + +

++ *5 + + + +

药 学 研 究 资 料 药理毒理 研究资料 临床研究 资 料

7 8 9 10 119 12 15 16-27 28——32

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△

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幻灯片1.2

*5的要求

国产原料药： 1、原料药生产企业的《营业执照》; 2、《药品生产许可证》; 3、《药品生产质量管理规范》认证证书； 4、销售发票； 5、检验报告书； 6、药品标准等。 进口原料药： 1、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》; 2、口岸药品检验所检验报告书； 3、药品标准等。

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幻灯片2

No.8

原料药生产工艺的研究资料及文献资料； 制剂处方及工艺的研究资料及文献资料; No.9 确证化学结构或者组份的试验资料及文 献资料； No.10 质量研究工作的试验资料及文献资料； No.14 药物稳定性研究的试验资料及文献资料。

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幻灯片3

No.8

原料药生产工艺

1、工艺路线有依据； 2、操作步骤要具体； 3、注意对中试工艺的研究。

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幻灯片3.1

工艺路线有依据1、创制的：说明设计的依据和原理； 2、仿制的：提供几种不同的文献路线； 分析比较各路线的优缺点； 说明不采用路线的原因； 详述采用路线的理由。 注意：有无改进，如有改进，详述如何改进， 改进依据。

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幻灯片3.2

操作步骤要具体1、合成流程图； 2、每步操作的文字说明(参数范围、收率); 3、详述末步反应及原料药的分离纯化过程； 4、提供实际操作的一个实例。

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幻灯片3.2.1

每一步操作的文字说明1、反应所用典型设备； 2、反应物(起始原料、中间体); 3、采用的溶剂、催化剂或试剂名称及其数量； 4、反应条件：如：反应温度、时间、压力、PH等； 5、各步反应终点的控制措施； 6、混合及分离过程； 7、起始原料及中间体可能纯化过程； 8、收率范围(粗品/纯品，纯品重量和百分比)

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幻灯片4

No.8 制剂的处方和工艺1、完整的处方及依据； ⑴ 临床需要 ⑵ 原

料药理化特性 2、详细的处方筛选过程 3、工艺流程图 4、辅料的来源及质量标准 5、合理详细制备工艺，尤其是中试生产 规模工艺。

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幻灯片4.1

制剂处方依据1、临床需要 ⑴ 急症用药:硝酸甘油口含片 ⑵ 长期用药:糖尿病患者服用控释片 ⑶ 老年用药 ⑷ 儿童用药 2、原料药本身的理化特点，稳定性情况。

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幻灯片4.2

详细的处方筛选1、主药与辅料的相互作用研究； 2、包装材料对主药和辅料的影响； 3、筛选方法的建立 ⑴ 优选法 ⑵ 拉丁方设计法 ⑶ 平行比较法 4、选择辅料的作用，选定辅料的依据，数量确定。 (不同辅料) (同种作用的辅料) 5、评价指标，考察项目，据剂型特点而确定。 ⑴ 基本性能评价 ⑵ 稳定性评价(影响因素试验)

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幻灯片4.2.1

制剂辅料的要求(药监注函568号文)1、国家标准 (中国药典、部颁) 2、进口辅料 附进口许可证、质量标准及口岸检验报告 3、习用辅料,提供依据并制订相应的质量标准 4、特殊需要、用量较小辅料：指国外药典上收载， 国外制剂上使用过的辅料，提供依据，质量标准 和检验结果。 5、食品添加剂：提供依据，质量标准。 6、国内外未使用过辅料，按新辅料与制剂同时申报。

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幻灯片4.3

制剂中试生产规模

1、基于小试制剂处方和制备工艺 (仪器设备和操作流程) 2、放大试验，尽量与大生产接近， 至少以10000为计。 3、连续三批以上产品按全检质量评定。 4、自检和省级药检所复核后可用于临床研究。

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幻灯片5

在No.8 原料药申报资料中存在的问题1、缺少中间体的质控方法及指标，亦无文 献参考数据，尤其是分子结构中，有多个 手性碳的立体异构体。 2、关键(外购)中间体无可靠质量标准。 3、无反应终点控制的方法。 4、三废处理简单。(实例分析存在的问题)。

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幻灯片6

在No.8

制剂申报资料中存在问题

1、辅料选择中未掌握主药和辅料的相互作用。 2、设计处方中未掌握主药和辅料的理化性质。 3、缺少所研制剂型特点评价。 4、制剂工艺不合理。 5、缺少中试放大试验考察。 (实例分析存在问题)