抗真菌药物的合理应用

抗真菌药物的合理应用

维普资讯 http://

6,

( 0中国临床医生》20忌7 )《 05年弟3卷弟2 3期. . ..。¨ .¨ . 。。_ .. .…¨。…。 _” ‘’ 。 -’ 。l l .一- .‘¨.。_. .. _.。一 ¨‘ . . _1 1.一 .. ._ _.¨.’ . lⅢ.‘ 。 l’ _‘ 。…。 l’ l _ - ‘ l _ l¨‘ 。’ 。 ’ l…

-

’, . - . - -

菌剂与杀菌剂不宜联用的观点不同。还有资料表明 B一内酰胺类与喹诺酮类抗生素联合使用可减少药物用量并减少耐药菌株产生。青霉素类与氨基糖苷类联用仍被认为是可取的，但应充分考虑可能出现的不良反应。早年常用的青霉素 G加氨苄青霉素或青霉素 G加苯唑青霉素因日益增加的耐药菌而逐渐失效， 但对于某些混合感染的情况，如包括一种对青霉素 G 敏感的厌氧菌的混合感染时，考虑以一种广谱青霉素或头孢菌素加青霉素 G联用是可取的。

液、胸水、活检标本)有意义；痰涂片见到大量菌丝或高危患者连续 3次半定量培养均达感染菌的标准且为同

抗真菌药物的合理应用张敬

(首都医科大学附属同仁医院急诊科，北京 103 ) 070

真菌对于健康人体而言通常是条件致病菌，当机体抵抗力降低、外部因素不良时，就有可能造成全身或局部真菌感染。近年来临床真菌感染病例有逐年增多的趋势，这可能与下列各种因素有一定的关系：①滥用广谱抗生素，广谱抗生素的应用不仅引起细菌耐药性的问题，也引起了病人体内正常菌群的平衡失调，使得本不致病的真菌变为优势菌，诱发了真菌感染；②慢性消耗性疾病，如恶性肿瘤、糖尿病和尿毒症等，可使机体免疫功能和抵抗力降低易发生真菌感染；③不适当 的应用糖皮质激素，抑制了机体免疫力，破坏了机体防卫系统，促进真菌生长，造成医源性真菌感染；④免疫功能低下患者，如艾滋病患者，自身免疫功能降低或丧失，对真菌失去了抵御功能；⑤长时间用于治疗的静脉插管、留置导尿管和大手术，可引起局部损伤，成为真菌入侵的门户，当机体抵抗力低下时真菌易于繁殖致病。真菌感染分为浅部真菌感染和深部真菌感染，浅部真菌主要为皮肤丝状菌，侵犯皮肤、、甲等角毛发指化组织引起癣症，又称癣菌。深部真菌病侵犯皮肤深层和内脏，

如肺、、脑消化道等器官，危害性较大。因此有效控制深部真菌病具有重要的临床意义。 1真菌感染的途径 11真菌多在土壤生长， . 孢子飞扬空气中，可吸/部 市 (外源性)例如曲菌、,奴卡菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌。 1有些真菌为寄生菌， . 2当机体免疫力下降(如糖尿病)可引起感染，例如念珠菌为口腔、、道和阴皮肤肠 道的寄生菌；放线菌为口腔龋齿寄生菌。 13体内其他部位真菌感染还可经淋巴或血液循环 .到各脏器，导致继发性真菌病。 1静脉高营养疗法的中央静脉插管如保留时间 . 4 长，高浓度葡萄糖虽不适合细菌生长，白色念珠菌但能生长，可引起念珠菌败血症。 2临床标本中检出真菌的意义 2 1检出真性致病菌 ( . 如组织胞浆菌、球孢子菌或新生隐球菌)有诊断价值。 22检出白色念珠菌及其他念珠菌对无菌性标本 ( .血

菌种时，尤其同时在身体其他部位检出真菌，应认为是有意义的。口、、咽喉皮肤、刚插入导尿管导出的尿(新鲜尿液除外)镜检见到大量菌丝应视为有意义。 23检出烟曲霉菌可能有意义。 . 24高危患者同时在两个部位、 .两次以上找到真菌时应考虑可能有系统性真菌感染。 3真菌病的治疗 31治疗策略 . 31严重感染病例需选用具有协同作用的抗真菌药 .1 .物的联合应用，以提高疗效和延缓真菌耐药性的产生。 31治疗真菌感染疗程需较长， .2 .一般为 6~ 2周， 1 某些真菌感染需更长，往往在症状消退后仍需继续用药一个时期以巩固疗效，如疗程不足则易复发，治疗过程中要进行真菌培养，出现多次阴性结果后，方可停药或遵循疗程规定，以免徒劳。、 31深部真菌病应选择抗深部真菌病药， .. 3对于浅表真菌病，尽可能用外用药物。 31人体细胞的细胞膜中含有胆固醇， .. 4与真菌细胞膜的组成有一定的相似性，因此某些抗真菌药对人体细胞有较大的毒性。所以，对其剂量必须严格掌握， 并在用药期间对肾、肝功能、血象等定期检验，保证用药安全。 31注意改善患者自身免疫功能， .. 5提高对疾病的抵抗能力和药物毒副反应的耐受力。患者的机体功能状况与疾病的预后密切相关。 32常用药物在真菌感染治疗之前， .首先要尽可能明确致病真菌，同时要熟悉各种抗真菌药物的药理机制、抗菌谱

、药代动力学、、疗程毒副作用及其影响因素。近年来在临床上用于治疗真菌感染的药物主要有多烯类、氨基甲酸酯类和唑类等三大类。 3 .两性霉素 B A B是至今治疗系统性真菌病 .1 2 (m )惟一的多烯类药物，在临床上毒性反应最重、最多，但它仍然是严重系统性真菌病治疗最有效的药物之一。 3 .唑类抗真菌类药物最大的特点是使用方便、 .2 2疗效肯定、不良反应相对比较轻。唑类抗真菌药物在体内代谢稳定吸收良好，既可口服又可注射，因此对浅部真菌和深部真菌都有疗效。目前临床上常用的唑类抗真菌药物主要有氟康唑、酮康唑、曲康唑、伊咪康唑和益康唑。酮康唑是治疗浅部真菌感染的首选药物，但对血脑屏障的穿透性较差，不适宜用于治疗真菌性脑膜炎，对曲霉菌、毛霉菌或足分枝菌的抗菌作用不佳，因此在临床上不适于治疗上述真菌感染。酮康唑的肝脏毒性较大，一般情况下停药后可逐步恢复，但近年来有多例引起严重肝毒性甚至死亡的报道。因此临床应谨慎使用。咪康唑口服吸收较差，静脉使用可引起血栓性静脉炎，前临床上已经较少用目一

抗真菌药物的合理应用

维普资讯 http://

<中国临床医生> 05年弟3 20 3卷弟2 ( 7)期患 1II r¨ I一 ti' . _, I。 I I 1 ¨. l 4 l '. .￣¨‘ J .

‘ I‘ ’ ‘ I‘ I’ - ”L一 - I

I’ I _I-。 I‘ I‘ I l. 一 - I¨

I。 I’¨ ‘ h。 I _I… -¨ l

于静脉注射，而主要是局部用药治疗皮肤念珠菌病、 念珠菌外阴阴道炎、体癣、、、癣等。益股癣足癣花斑康唑的不良反应更为严重，因此临床仅仅作为外用药

物，如栓剂、喷雾剂和外用溶液。以氟康唑和伊曲康唑为代表的第三代抗真菌药物是目临床上治疗深前部真菌感染的首选药物，但具有较严重的不良反应， 其不良反应发生率高达 1%~ 6氟康唑的抗菌 0 1%。谱相对较窄，曲霉菌等真菌活性很低，对且易产生耐药性，曲康唑也存在口服生物利用度不稳定等问伊题。唑类抗真菌药物常与其他药物发生相互作用， 因此在临床使用中应特别引起注意。 33抗真菌药与其他药物相互作用情况及处理方法 .331酮康唑、康唑或氟康唑与利福平合用时由于 ..伊曲

利福平的酶诱导

作用和唑类抗真菌药降低胃肠道吸收等综合因素，可使唑类药物的抗真菌血浓度下降， 特别是氟康唑的血浆浓度下降低于酮康唑及伊曲康唑，同时也可使利福平的抗感染作用下降。临床最常用的处理方法是间隔服用利福平及唑类抗真菌药。 若能监测唑类抗真菌药的血浆浓度则应尽可能地按实际情况调整唑类药物的剂量，如氟康唑与利福平合用时可间隔 1 2小时。与环孢素合用，因唑类药物有增加环孢素循环量的危险，故应密切监测肾功能，监测环孢素的血药浓度及血循环量，并注意调整剂量。 332酮康唑虽然目前临床应用逐步减少，与乙 . .但醇合用或饮用烈性酒时，患者可出现面红、吐、呕发热、心动过速等双硫仑样作用，故应避免同时服用含乙醇的饮料和药物。与胃动力药西沙必利合用时，有增强室性心律失常特别是尖端扭转性室速的危险，故应禁止合用。与特非那定、阿司咪唑合用，因其可降低抗组胺药的肝脏代谢，也有增强室性心律失常的危险，特别是出现尖端扭转性室速，故也应禁止合用。 与氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化铝等合用，因可增高胃 内p H降低酮康唑的吸收率，故应间隔 2小时以上分开服用。与异烟肼合用时，异烟肼可降低酮康唑的血浆浓度，故应至少间隔 2小时服用，并应监测酮康唑的血浆浓度，以保障疗效。与三唑仑、咪达唑仑合用， 由于酮康唑可抑制其肝脏代谢，而使唑仑类药物血药浓度升高，应加强临床监护并降低其剂量；因为三唑仑的血药浓度升高更为明显，可增强其镇静作用，故应禁止与三唑仑合用。 33伊曲 .. 3康唑与地高辛合用时，曲康唑可使地伊高辛排泄降低因而增加地高辛的血药浓度，引起患者恶心、、呕吐心律紊乱等，故应加强临床监护，必要时应监测心电图及地高辛血浓度并适当调整地高辛的 剂量。与抗癫痫药卡马西平、巴比妥钠、苯苯妥英钠、 扑米酮等合用时，上述药物可降低伊曲康唑的血药浓度及疗效，临床监护，故应必要时监测伊曲康唑的血药浓度并尽可能地调整其剂量。与三唑仑、咪达唑仑

合用，可因抑制其肝脏代谢，升高苯二氮革类的药物血药浓度而明显增强其镇静作用，故对咪达唑仑不宜合用，对三唑仑应禁止合用。与西沙必利合用时，可增加室性心律失常尤其是尖端扭转性室速的危险，应禁止合用。与华法林合用可降低肝脏对华法林的

代谢，而增加华法林口服抗凝药的作用及出血危险，故应经常检测凝血因子Ⅱ量及国际标准化比值含 (N ) IR。在用伊曲康唑期间或服用后均应调整其剂量。若与特非那定、阿司咪唑合用，则可降低抗组胺药的肝脏代谢而增加室性心律失常的危险，特别是尖端扭转性室速，所以应禁止合用。 33氟康唑氟康唑可抑制苯妥英钠的肝脏代谢并 .. 4使苯妥英钠的血药浓度升高至中毒值，故应密切监测苯妥英钠的血药浓度并在用氟康唑期间或停用后适当调整其剂量。氟康唑也可抑制华法林的肝脏代谢， 降低华法林的抗凝作用，出血危险，增加如需合用则应经常检测凝血因子Ⅱ含量及国际标准化比值；在服用氟康唑期间及停用 1周之后，当调整华法林剂应适量。氟康唑与茶碱及氨茶碱等合用时，由于氟康唑可降低其清除率，故可升高其血药浓度而出现过量的危险，故应加强监护并尽可能监测其浓度，在应用氟康唑期间及停用后，应调整其剂量。氟康唑与磺脲类降糖药合用，可使后者半衰期延长而发生低血糖，故应注意患者有出现低血糖的危险，加强血糖的自我监测，并在应用氟康唑期间调整磺脲类降糖药的剂量。 34抗真菌药物联合治疗随着抗真菌药物的增 . 多，联合用药受到重视。两性霉素 B与氟胞嘧啶合用治疗隐球菌性脑膜炎较早出现，联合用药的原理是基于这些药物对真菌细胞的不同的作用机制。氟康唑与氟胞嘧啶合用已经成功地治疗艾滋病病毒感染病人的隐球菌性脑膜炎及其他一些严重的念珠菌感染。 真菌胞活性药物与胞壁活性药联合作用，由于它们的 作用部位及作用机制不同，可能产生协同作用。 35血药浓度目，氮唑类抗真菌药物的常规 .前对血药浓度监测还未实行，但是，几乎每个病人都必须做 5氟胞嘧啶的血药浓度常规监i,一贝因为血药峰浓 9度大于 l m/ O g L时， O会产生与剂量相关的骨髓萎缩。 长期以来，口服 5一氟胞嘧啶 10 g ( g ) 5 m/ k d已成为具有正常肾功能的真菌感染者的常规治疗。5一氟胞嘧啶的剂量在肾功能不良的病人中应该减量。因为当肌酐清除率小于7m/ i该药在体内迅速积累。 5 tmn时， 4真菌感染预防 4 1注意监测对易发生真菌感染的高危人群， . 如肿瘤、器官移植、 IS慢性消耗性疾病及长期应用皮 AD、质类固醇或抗生

素的病人，多次、应多途径和多标本进行真菌检查和监测，一旦发现真菌侵袭，及早处理。 42预防性措施是为了防止发生真菌感染而采取 .的措施，如合理使用抗生素、防止交叉感染等。

抗真菌药物的合理应用

维普资讯 http://

8“| |¨. 1¨¨“_ . l|. 1“ “1.”l * l, 'll,Ih .l . .,“ i, i l, l l *￣ I 1 . l| l l l l l l ' I+l“ … 。’ - .… ’一 . 。 一。.。¨| .li ll - _l1 l l .' l,’ …‘ l’ -‘ - 。 ‘ t l

( 2中国临乐正生> 05年第3忌7 )《 20 3卷第2期‘¨’ 。¨_ l‘ m

43预防性用药则是指除了上述提到的需要系统 .的抗真菌预防性治疗患者外，对于真菌感染的高危患者预防性使用抗真菌药物，至于选用何种药物、预防

对象、投药时间和疗程等尚无统一规定，基本上处于经验性使用状态。 44预防性治疗是指给某种特定患者进行系统的 .抗真菌治疗，这种患者如果不进行预防性治疗，在原发病的治疗过程当中势必要发生真菌感染。对此，国际上认识比较统一的有严重粒细胞缺少、 (器官心脏、骨髓、肝脏)移植。

婴幼儿如何选择抗生素钱素云 (首都医科大学附属北京儿童医院急救

中心，北京 1 05) 04 0

婴幼儿是最容易受到细菌感染的人群，他们接受抗生素治疗的机会几乎是其他年龄组的 3倍以上。 而婴幼儿在解剖、、生理病理及免疫功能等多方面与成人不同，这些特点决定了他们在药物吸收、布及分代谢等方面的特殊性。 1生理及药效学、药动学特点 11生理特点小儿新陈代谢旺盛，占体重比 .体液例相对较大，水盐转换率高，易发生水电解质失衡直接影响药物在体内的吸收代谢等；消化系统及肝肾功能发育尚不完善，免疫系统发育不健全，易发生感染性疾病和营养紊乱性疾病，这些疾病反过来影响机体抵抗微生物的能力和体内药物代谢，增加药物不良反应的机会。 , 12药物的吸收婴幼儿胃酸低、 .肠管相对较长，消 32婴幼儿细菌感染化道面积相对较大，消化液及消化酶分泌少，胃排空 3 .金黄色葡萄球菌资料显示，%以上的金黄色 .1 2 9 0故应选择耐青霉素酶的抗生慢，肠壁薄，黏膜血管丰富，通透性高，吸收

率亦高；肾葡萄球菌对青霉素耐药，素。一般静脉给药，皮肤感染、轻度上呼吸道感染或小球滤过率低，排泄功能差。 13药物的分布婴幼儿血浆蛋白低， .故药物的结静脉治疗停止后完成疗程者可口服给药。双氯西林口服吸收好，效佳，量为 5 疗剂 O—合率低，致使血游离型药物浓度高而易导致中毒。新耐青霉素酶，生儿血脑屏障发育不健全，一些药物可以自由通过， lO g (g )每日3次； Om/ k d,另可选阿莫西林加克拉虽然利于颅内感染的治疗，但中枢神经系统也易受到维酸制剂，如安奇，按阿莫西林剂量 4 8m/ k 0— 0 g(g 药物的损害。 d,日3次。口服疗程由临床症状、 )每实验室检查、培 14药物的代谢婴幼儿肝酶系统发育不成熟， .如养结果等决定。若药敏证实对青霉素敏感，可选青霉葡萄糖醛酸转移酶、乙酰酯酶、尿嘧啶二磷酸葡萄糖素。对青霉素过敏者或 M S R A感染者选万古霉素，每脱氢酶等，使许多药物在体内不能充分代谢而引起一次 1—1m/ g每 6 0 5 gk,小时 1次。严重的金黄色葡萄些毒副作用，如灰婴综合征、儿黄疸及易发生磺球菌感染如脑膜炎，新生可选甲氧西林或新青Ⅲ静脉治胺类中毒等。 疗，若青霉素过敏，可选万古霉素、美罗培南等。 15药物的排泄婴幼儿肾功能不完善，。 致使体内 3 .凝固 .2 2酶阴性的葡萄球菌该类细菌多耐甲氧西药物排泄慢、半衰期延长、高血药浓度持续时间长，易林。主要选择万古霉素，替考拉宁亦有效。万古霉素发生药物中毒。 与利福平或庆大霉素合用可增强其抗菌活性。 2药物间相互作用 323肺炎链球菌近年来完全或部分耐青霉素或其 .. 在治疗严重感染及病原菌不明的感染时，常联合他多种药物的肺炎链球菌菌株呈增加趋势。选药应根用药。选药前须首先明确药物间的相互作用，如青霉据特定社区的药敏情况决定。对青霉素敏感者可选青,

素与庆大霉素可发生协同作用，青霉素与氯霉素可发生相加作用，而青霉素与抑菌剂(如四环素、红霉素) 之间、大环内酯类和林可酰胺类之间、两种 B一内酰胺类抗生素之间均会产生拮抗作用。在抗生素联合应用中，应避免发生拮抗作用。此外，部分药物之间 还可发生化学反应，如青霉素类与氨基糖苷类不能同 时加在一个容器

内。 3抗生素的选择 3 1新生儿细菌感染从出生至 2的小儿为新 . 8天生儿。临床一旦怀疑新生儿细菌感染，应立即进行细菌培养，并及时静脉给予抗生素治疗。早期主要是经验性用药。对社区获得性感染，可给予氨苄青霉素， 剂量 5 lO g ( g )每 8—1 0一 O m, k d,/ 2小时 1也可次； 用氨基糖苷类，如庆大霉素，量 5— .m (g 剂 75 r k / d, 8一l )每 2小时 1次。新生儿重症监护病房 ( IU内发生的医源性感染， NC )以假单胞菌、葡萄球菌等多见。怀疑假单胞菌感染时，首选头孢他啶[0— 5 10 g (g )每 8一l小时 1] 5m/ k d, 2次与氨基糖苷类合用，重症感染可选用头孢吡肟或美罗培南。针对金黄色葡萄球菌，可使用乙氧萘青霉素(新青霉素Ⅲ), 5一l m/ k )每 6一l 0 O g(g d, O 2小时 1。凝固酶阴次性的葡萄球菌感染可选用万古霉素，每次 l 5 g 0—1m/每 8 1小时 1—2次。近期有抗生素治疗史或所住病房中有耐药菌株时，可选万古霉素治疗耐甲氧西林的葡萄球菌，并可将庆大霉素改为阿米卡星。 由于万古霉素及氨基糖苷类药物耳、肾毒性较强，其疗程不宜过长，且使用时应注意监测听力、尿常规、肾功能等，有条件应监测血药浓度。