神经干细胞治疗缺血性脑卒中的研究进展(2)

研究进展

中国康复 ２００９年６月 第２４卷第３觏

增加ｍ３；这些发现均提示ＢＤＮＦ可促进脑缺血后神经再生。

Ｊｉｎ等‘”１报道，皮层缺氧可以激活ＮＳＣｓ增生机制，它是由ｂＦ—ＧＦ和ＳＣＦ升高所介导，脑缺血损伤通过释放ＳＣＦ和／或ｂＦＧＦ

激活ＳＶＺ和ＳＧＺ的内源性ＮＳＣｓ增生；Ｊｉｎ等［１７］建立大脑中动脉暂时闭塞模型后，经脑室注射ＶＥＧＦ，发现能加强ＳＶＺ和齿状回新生神经元的存活。刺激纹状体缺血半暗区的血管发

生‘１”。赵振强等口引证实电针刺激局灶脑缺血／再灌注大鼠的

“合谷”穴可使内源性干细胞的增殖明显增加；刘抬等［ｚ们发现电针促进干细胞增殖的作用可能是电针治疗脑缺血的重要作用机制之一；彭力等［２１Ｊ证实电针结合经颅磁刺激治疗能促进神经于细胞增殖，并改善大鼠的学习记忆能力｝黄艳君等［２２１发现小脑顶核电刺激可促进局灶脑缺血再灌注后侧脑室和海马Ｂｒｄｕ阳性细胞的增殖。这些发现提示各种物理因子和／或穴位刺激

作为外来性刺激同样可能促进内源性ＮＳＣｓ的增殖。

２．２外源性途径缺血性脑卒中的动物实验已经证实植入的

ＮＳＣｓ可以迁移至脑梗死区，并进行增殖、分化，产生神经元和

胶质细胞，使梗死区体积减小，行为功能明显改善，从解剖和功能上修复受损的脑组织［２”２“。目前认为ＮＳＣｓ修复损伤的机制可能是：①在宿主受体和干细胞分化成的神经元之间形成突触中继。②为轴突生长提供基质。③分泌必需的营养因子；④帮助无髓或新生轴突形成髓鞘。目前用于移植的细胞主要有ＮＳＣｓ和造血干细胞。移植方法为细胞悬浮液立体定向注射法、静脉内细胞悬液输入法、脑室内或腰穿细胞悬液注射法、胶原基质包埋移植法及生物材料吸附移植法。Ｊｉｎ等［２力比较立体定向直接注入纹状体、脑室内注射和静脉内输入３种移植方法，发现到达缺血区ＮＳＣｓ数量经静脉移植的少于前两者。但

是静脉移植避免损伤正常脑组织，且可以通过反复多次移植来

弥补ＮＳＣｓ的不足心“。尽管干细胞移植在治疗帕金森病方面取得可喜进展，但应用人的神经元细胞移植治疗脑卒中的二期临床研究［２９］显示，神经元细胞移植安全、可行，可是患者并未获得更好的结果，可能是缺血性脑卒中较帕金森病更为复杂，涉及更多的细胞类型和更为复杂的脑的血液循环和微环境。

应用ＮＳＣｓ移植治疗缺血性脑卒中仍存在诸多问题：①来源，由于涉及社会伦理问题，目前争论仍然很激烈。②ＮＳＣｓ的纯化和定向诱导分化的技术。③治疗的有效性，虽然ＮＳＣｓ移植后部分存活并有突触形成。但是如何促进移植受体的神经功能恢复才是治疗的终极目标。④安全性，包括移植的干细胞的致瘤性、致病性和免疫排斥性。如能解决这些问题将给ＮＳＣｓ移植治疗带来广阔的前景。

３

展望

脑缺血后神经再生和功能恢复的机制十分复杂，因而仍然

存在大量的未知领域需要去探究，需要神经内科学、神经外科学和康复医学科的广泛交叉与合作。脑缺血本身可以激活内源性的ＮＳＣｓ，但是由于ＮＳＣｓ数量上的不足，且增殖的ＮＳＣｓ只有很少的一部分分化为神经元，所以如何充分调动损伤机体自身的内源性机制，促进ＮＳＣｓ的增殖、迁移和分化并最终带来缺失的神经功能改善引起研究者们极大的兴趣。一些有益的尝试如丰富的环境刺激口“、电针治疗、高压氧Ｅ３１］、电刺激等取

万方数据

２０３

得令人鼓舞的结果，这可能会成为今后除ＮＳＣｓ移植以外的另一个治疗缺血性卒中的有效途径。

【参考文献】

［１３

Ｒｅｙｎｏｌｄｓ

ＢＡ，Ｗｅｉｓｓ

Ｓ．Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆ

ｎｅｕｒｏｎｓ

ａｎｄａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ

ｆｒｏｍ

ｉｓｏｌａｔｅｄｃｅｌｌｓｏｆｔｈｅａｄｕｌｔｍａｍｍａｌｉａｎｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓ

ｓｙｓ

ｔｅｍ［Ｊ］．

Ｓｃｆｅｎｃｅ，１９９２，２５５：１７０７—１７１０．

［２］Ｗｅｎ

Ｔ，Ｌｉ

Ｈ，ＳｏｎｇＨ，ｅｔａ１．Ｄｏｗｎ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｓｐｅｃｉｆｉｃｇｅｎｅ

ｅｘ—

ｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｄｏｕｂｌｅ－ｓｔｒａｎｄＲＮＡｉｎｄｕｃｅｓｎｅｕｒａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉ－

ａｔｉｏｎｉｎ

ｖｉｔｒｏ［Ｊ］．Ｍｏｌ

Ｃｅｌｌ

Ｂｉｏｃｈｅｍ，２００５，２７５：２１５～２２１．

［３］Ｈａｒｒｏｗｅｒ

ＴＰ，Ｔｙｅｒｓ

Ｐ，Ｈｏｏｋｓ

Ｙ，ｅｔ

ａ１．Ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄ

ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ

ｏｆｐｏｒｃｉｎｅｅｘｐａｎｄｅｄｎｅｕｒａｌｐｒｅｃｕｒｓｏｒｃｅｌｌｇｒａｆｔｓｉｎ

ａ

ｒａｔ

ｍｏｄｅｌｏｆＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ

ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＥｘｐＮｅｕｒｏｌ，２００６，１９７：５６—６９．

［４３

Ｓｅｌｋｏｅ

ＤＪ．Ｄｅｆｉｎｉｎｇ

ｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｓ

ｔｏ

ｐｒｅｖｅｎｔＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓ—

ｅａｓｅ［Ｊ］．ＡｒｃｈＮｅｕｒｏｌ。２００５，６２：１９２—１９５．

［５３

Ａｌｖａｒｅｚ—ＢｕｙｌｌａＡ。ＬｉｍＤＡ．Ｆｏｒ

ｔｈｅ

ｌｏｎｇ

ｒｕｎ：ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ

ｇｅｒｍｉ—

ｎａｌ

ｎｉｃｈｅｓｉｎｔｈｅａｄｕｌｔ

ｂｒａｉｎ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｎ，２００４，４１：６８３—６８６．

［６］Ｌｉｓｔｅ

Ｉ，Ｇａｒｃｉａ—Ｇａｒｃｉａ

Ｅ，Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｓｅｒｒａｎｏ九Ｔｈｅ

ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆ

ｄｏｐａｍ

ｉｎｅｒｇｉｃｎｅｕｒｏｎｓ

ｂｙ

ｈｕｍａｎｎｅｕｒａｌ

ｓｔｅｍｃｅｌｌｓｉｓｅｎｈａｎｃｅｄｂｙＢｃｌ—ＸＬ。ｂｏｔｈ

ｉｎｖｉｔｒｏ

ａｎｄｉｎ

ｖｉｖｏＵ］．Ｎｅｕｒｏｓｅｉ，２００４，２４：１０７８６—１０７９５．

［７］ＬＵＬ，ＺｈａｏＣ，ＬｉｕＹ，ｅｔａ１．ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｂｅｎｅｆｉｔｏｆＴＨ—ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ

ｍｅｓｅｎｅｈｙｍａｌ

ｓｔｅｍ

ｃｅｌｌｓ

ｆｏｒＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ

ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｂｒａｉｎ

Ｒｅｓ

Ｂｒａｉｎ

Ｒｅｓ

Ｐｒｏｔｏｃ。２００５．１５：４６—５１．

［８］ＷｏｎｇＡＭ，Ｈｏｄｇｅｓ

Ｈ，Ｈｏｒｓｂｕｒｇｈ

Ｋ．Ｎｅｕｒａｌｓｔｅｍ

ｃｅｌｌ

ｇｒａｆｔｓ

ｒｅ—

ｄｕｃｅ

ｔｈｅ

ｅｘｔｅｎｔｏｆ

ｎｅｕｒｏｎａｌｄａｍａｇｅ

ｉｎ

ａ

ｍｏｕｓｅ

ｍｏｄｅｌｏｆｇｌｏｂａｌ

ｉｓ－

ｃｈａｅｍｉａ［Ｊ］．ＢｒａｉｎＲｅｓ．２００５，１０６３：１４０一１５０．

［９３

Ｇａｇｅ

ＦＨ．Ｍａｍｍａｌｉａｎｎｅｕｒａｌ

ｓｔｅｍ

ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０００，２８７：

１４３３—１４３８．

［１０］王常鸿，王守彪．大鼠全脑缺血再灌注后脑组织巢蛋白和红细胞生

成察的表达［Ｊ］．中华物理医学与康复杂志，２００８，３０：１５６—１６０．［１１］ＬｉｃｈｔｅｎｗａｌｎｅｒＲＪ，ＰａｒｅｎｔＪＭ．Ａｄｕｌｔ

ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄ

ｔｈｅ

ｉｓｃｈｅ—

ｍｉｃ

ｆｏｒｅｂｒａｉｎ［Ｊ］．Ｊ

Ｃｅｒｅｂ

ＢｌｏｏｄＦｌｏｗ

Ｍｅｔａｂ，２００６，２６：１—２０．

［１２］ＴｅｒａｍｏｔｏＴ，ＱｉｕＪ，ＰｌｕｍｉｅｒＪ

Ｃ，ｅｔａ１．ＥＧＦａｍｐｌｉｆｉｅｓｔｈｅ

ｒｅｐｌａｃｅ—ｍｅｎｔ

ｏｆ

ｐａｒｖａｌｂｕｍｉｎ

ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇｓｔｒｉａｔａｌ

ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎｓ

ａｆｔｅｒ

ｉｓｃｈｅ—

ｍｉａ［Ｊ］．Ｊ

ＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ．２００３，１１１：１１２５一ｉ１３２．

［１３３ＷａｄａＫ，ＳｕｇｉｍｏｒｉＨ，Ｂｈｉｄｅ

Ｐ

Ｇ，ｅｔ

ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ

ｏｆｂａｓｉｃ

ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ

ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｎ

ｂｒａｉｎｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓａｆｔｅｒｐｅｒｍａｎｅｎｔ

ｆｏｃａｌ

ｉｓｃｈｅｍｉａｉｎ

ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｓｔｒｏｋｅ，２００３，３４：２７２２—２７２８．

［１４］Ｌｅｋｅｒ

ＲＲ，ＳｏｌｄｎｅｒＦ，ＶｅｌａｓｃｏＩ。ｅｔ

ａ１．Ｌｏｎｇ－ｌａｓｔｉｎｇｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ

ａｆｔｅｒ

ｉｓｃｈｅｍｉａ

ｉｎｔｈｅｃｅｒｅｂｒａｌ

ｃｏｒｔｅｘ［刀．Ｓｔｒｏｋｅ。２００７，３８：１５３—１６１．

［１５］ＳｃｈａｂｉｔｚＷＲ。Ｓｔｅｉｇｌｅｄｅｒ

Ｔ，Ｃｏｏｐｅｒ－Ｋｕｈｎ

ＣＭ，ｅｔａ１．Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ

ｂｒａｉｎ ｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ

ｆａｃｔｏｒｅｎｈａｎｃｅｓｐｏｓｔｓｔｒｏｋｅａｅｎｓｏｒｉｍｏ

ｔｏｒ

ｒｅｃｏｖｅｒｙ

ａｎｄｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ

ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｓｔｒｏｋｅ．２００７，３８：

２１６５—２１７２．

［１６］Ｐｅｎｃｅａ

Ｖ，Ｂｉｎｇａｒｎａｎ

ＫＤ，ＷｉｅｇａｎｄＳＪ，ｅｔ

ａ１．Ｉｎｆｕｓｉｏｎｏｆｂｒａｉｎ－ｄｅｒｉｖｅｄ

ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒｉｎｔｏｔｈｅｌａｔｅｒａｌ

ｖｅｎｔｒｉｃｌｅｏｆｔｈｅａｄｕｌｔｒａｔｓ

ｌｅａｄｓｔｏ

ｎｅｗｎｅｕｒｏｎｓ

ｉｎｔｈｅ

ｐａｒｅｎｃｈｙｍａ

ｏｆｔｈｅ

ｓｔｒｉａｔｕｍ，ｓｅｐｔｕｍ，ｔｈａｌａｍｕｓ，

ａｎｄ

ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓｔｊ］．Ｊ

Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００１，２１：６７０６－－６７１７．

［１７］ＪｉｎＫ，Ｍａｏ

ＸＯ，ＳｕｎＹ，ｅｔ

ａ１．Ｓｔｅｍ

ｃｅｌｌｆａｃｔｏｒｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｎｅｕｒｏｇｅｎ—

ｅｓｉｓｉｎ

ｖｉｔｒｏａｎｄｉｎ

ｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｊ

ＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，２００２，１ｌｏ：３１１—３１９．

［１８］ＳｕｎＹ，ＪｉｎＫ，ＸｉｅＬ，ｅｔ

ａ１．ＶＥＧＦ－ｉｎｄｕｃｅｄ

ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ，ｎｅｕ—

ｒｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ

ａｆｔｅｒｆｏｃａｌ

ｃｅｒｅｂｒａｌ

ｉｓｃｈｅｍｉａ［Ｊ］．Ｊ

Ｃｌｉｎ

Ｉｎｖｅｓｔ。２００３，１１ｉ：１８４３—１８５１．