幽门螺杆菌毒力基因与胃癌的研究进展(3)

研究进展

林妙端等：幽门螺杆菌毒力基因与胃癌的研究进展

研究表明，ｏｉｐＡ和ｃａｇＡ都与活动性胃炎、消化性溃疡、胃癌有明显的相关性［ｚ“。对炎性因子抗体及Ｈｐ外膜蛋白家族成员的分析后。发现ＯｉｐＡ与Ｈｐ感染后的ｌ临床症状、细菌的定植密度、严重的中性粒细胞浸润及较高浓度的黏膜１１．－８水平密切相关。对信号传导通路的研究发现，ｏｉｐＡ和ｃａｇＡ对于完整的ＩＬ－８启动子的激活都是必要的。但是要通过不同的途径．在ＩＲＦ－Ｉ的上游产生分歧．ｃａｇＡ不涉及到ＳＴＡＴ－１一ＩＲＦ－１一ＩＳＲＥ途径【２“。也许是基于此点，ｃａｇＡ和ｏｉｐＡ对于ＩＬ－８的分泌都有影响，但是ｏｉｐＡ对于ＩＬ－８具有

更重要的作用。

４．２

ｂａｂＡ（ｂｌｏｏｄａｄｈｅｓｉｏｎｂｉｎｄｉｎｇ

ａｎｔｉｇｅｎ）基因ｂａｂＡ编码的蛋白质在胃上皮细胞表面与Ｌｅｂ血型抗原结合，有２个基因型：ｂａｂＡｌ和ｂａｂＡ２，二者的序列高度同源，区别只是ｂａｂＡ２在信号肽区存在ｌｏｂｐ的插入序列，形成转录的起始密码子。缺失实验证明，只有ｂａｂＡ２具有功能活性，ＢａｂＡｌ不具有与Ｌｅｂ结合的功能。Ｈｐ对胃黏膜上皮的黏附作用在其相关炎症反应的起始中起关键作用。Ｈｐ黏附于胃黏膜上皮后，通过直接分泌毒素和间接诱导免疫反应而导致上皮损伤，这种黏附特性使Ｈ声免于被胃蠕动、胃排空等力量排出体外，是Ｈｐ定居、生存及致病的必要条件。Ｈｐ黏附素较多，但目前已经证实的只有４种．即Ｌｅｂ结合黏附素ｂａｂＡ、ａｌｐＡ、ａｌｐＢ和ｈｏｐＺ。其中ｂａｂＡ是迄今为止惟一明确受体的Ｈｐ黏附素，Ｈｐ的ｂａｂＡ２（Ｌｅｂ黏附素）编码的细菌黏附素。增强了菌体与胃上皮细胞之间的作用，增强了Ｈｐ的致病性。有研究显示ｂａｂＡ２＋以及ｅａｇＡ＋／ｖａｃＡｓｌ／ｂａｂＡ２＋菌株（“三阳菌株”）与ＤＵ（Ｄｕｏｄｅｎａｌｕｌｃｅｒ）、胃腺癌和胃癌前病变的发生显著相关ｃ２”。Ｚａｍｂｏｎ进一步研究发现，ｂａｂＡ２与ｏｉｐＡ、ｃａｇＡ等基因之间具有很强的关联性，ｏｉｐＡ及ｃａｇＡ的开放状态与ｂａｂＡ２具有协同作用，这几个基因的共表达引起的感染具有高度肠化生的危险性ｃ２６］。近年来的研究认为表达ｂａｂＡ的Ｈｐ与严重的胃黏膜损伤，高密度的Ｈｐ定植和严重的临床后果密切相关［ｚｚ－ｚｓ］。

４．３

ｈｒｇＡ基因Ａｎｄｏ等进行Ｈｐ染色体ＤＮＡ对Ｍｂｏｌ

酶消化作用的敏感性研究中发现并鉴定了一个新的菌株特异性基因——ｈｒｇＡ基因。即限制性内切酶置换基因［２”。ｈｒｇＡ基因与ｃｊｌ６０２基因同源。全长５９４ｂｐ，但功能未知。在西方国家，ｈｒｇＡ阳性率比亚洲高。在亚洲（主要是韩国和日本）ｈｒｇＡ阳性率在胃癌患者比在非胃癌患者中高。并且ｈｒｇＡ阳性菌株在与ＡＧＳ人类胃癌上皮细胞共同培养时能够诱导ＩＬ－８的分泌。刘庆春等首次完成了国内胃癌患者ｈｒｇＡ基因的检测。发现ｈｒｇＡ阳性率在ｃａｇＡ阳性菌株比ｃａｇＡ阴性菌株高，且胃癌患者比对照的消化性溃疡患者ｈｒｇＡ阳性率高［３“。

４．４

Ｈｐ的可塑区基因

随着比较基因组学和功能基因组

研究的开展。人们正开始将寻找Ｈｐ致病特异基因（尤其是与致癌相关的基因）的目标投向其“可塑区”（ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙｒｅｇｉｏｎ）。Ｈｐ的可塑区基因。约占基因组３～４％。Ｈｐ的可塑区基因最早是在比较Ｊ９９与２６６９５两株细菌基因序列时

被发现。Ｊ９９有４５ｋｂ、２６６９５有６８ｋｂ的基因Ｇ＋Ｃ含量低．

万方数据

２７７

且具有菌株特异性．即为可塑区基因。研究人员推测与胃癌发生有关的基因位于该区。Ｊ９９的可塑区含３８个ＯＲＦｓ。即ＪＨＰ９１４—９５１。其中ＪＨＰ９４７被认为是目前新发现的Ｈｐ致病标志，经流行病学调查发现其与ｃａｇＰＡｌ有显著的相关性．且与临床上的胃溃疡，胃癌有关。

Ｏｃｃｈｉａｌｉｎｉ等对４３株Ｈｐ（１７株分离自胃癌。２６株分离自胃炎）进行检测。发现ＪＨＰ９４７在分离自胃癌比分离自胃炎标本的Ｈｐ有更高检出率（６４．７％～３４．７％）［”］。随后Ｓａｎｔｏｓ对２００株细菌（６８株自胃炎、５３株ｔｌ溃疡、７９株自胃癌）进行检测，发现ＪＨＰ９４７在分离自胃炎、溃疡和胃癌的

Ｈｐ中检出率分别为４４．１％、７９．２％、８６．１％，因而认为ＪＨＰ９４７与溃疡和胃癌的发生有关。而ＪＨＰ９４０仅在几株胃癌标本中检出，因而认为２ＨＰ９４０只与胃癌的发生有关Ⅲ］。余菲菲等从胃黏膜活检组织中分离培养Ｈｐ。ＰＣＲ扩增分离菌株的ＪＨＰ９４０、ＪＨＰ９４７和ＪＨＰ９４９基因，分析这３个基因与胃及十二指肠疾病的关系，得出．，ＨＰ９４７与胃癌和消化性溃疡的发生密切相关［ｚ８］。目前对．，ＨＰ９４７、ＪＨＰ９４０基因的了解仅限于流行病学调查．它们与胃及十二指肠疾病的关系和致病机理仍不明。对可塑区基因的研究在迸一步进行中。

目前世界各地开展了大量关于Ｈｐ基因多态性与胃癌发生的研究．然而尚未有哪个毒力基因或其亚型作为明确的胃癌危险因素被证实．且不同的研究报道的结果并不完全一致．许多问题存在争议，对这些致癌基因的作用机制及其与胃癌的关系有待进一步研究。胃癌的发生是一个多病因多阶段的过程，Ｈｐ作为胃癌的Ｉ类致癌因子．其致癌机理是一个多因素、多阶段、多基因变异参与的过程．除了考虑为地区人种遗传基因的变异及环境因素的不同外。还应考虑不同地区幽门螺杆菌感染率及基因亚型分布的差异为可能因素。有关Ｈｐ毒力基因及其致恶变方面研究进展很快，基础研究方面的突破特别是对可塑区的研究技术上的突破将大大推动临床根除Ｈｐ及Ｈｐ相关性胃腺癌和胃ＭＡＬＴ淋巴瘤的预防及治疗。参考文献：

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