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.专论.
妊娠期甲状腺疾病诊治中的困惑与思考
滕卫平单忠艳
妊娠对甲状腺功能影响很大,反之母体甲状腺就要求建立妊娠特异的甲状腺功能评估指标的正常功能异常对妊娠过程和胎儿也会带来不良后果。约参考范围,诊断妊娠期甲状腺疾病。
有15%的妊娠妇女患有不同程度的甲状腺功能异
血清TSH是评估甲状腺功能最主要的指标,
常,包括临床甲状腺功能减退(甲减)、亚临床甲减
ATA指南建议应该在碘营养状态充足的妇女中制
(SCH)、临床甲状腺功能亢进(甲亢)、亚临床甲亢、定妊娠特异的TSH参考范围(B级)。如果不能获低甲状腺素血症(低T。血症)和甲状腺功能正常单得妊娠特异的TSH参考范围,可以采用以下标准:纯甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性。根据本妊娠早期0.1—2.5mlU/L;妊娠中期0.2~3.0课题组调查妊娠前半期临床甲减、亚临床甲减、低mIU/L;妊娠晚期0.3~3.0mlU/L(I级)。从推荐Td血症和单纯TPOAb阳性的患病率分别为0.37%、等级我们也能够看出后面的推荐并没有充足的证据5.27%、2.15%和8.6%[1J。由此可见,妊娠期甲状支持或反对¨J。
腺疾病是妊娠妇女的常见病、多发病。最近几年,甲根据ATA指南的推荐,临床医生面临的最大困状腺功能与孕产期相互影响的认识进展迅速,2007惑是:由于每所医院血清TSH测定的方法和应用的年由美国内分泌学会牵头,国际上4个甲状腺学会试剂来源不同,需要确定妊娠期特异的正常参考范和美国临床内分泌医师学会的专家耗时2年,汇总围,而试剂的生产商又没有提供这样的参考范围,所271篇文献,共同完成了《妊娠期和产后甲状腺疾病
以,妊娠期特异的参考范围很理想但是临床难以应临床处理指南》嵋J。时隔4年,在2011年10月,美
用。如果采用2.5mIU/L作为妊娠早期TSH的上国甲状腺学会(ATA)首次颁布了该学会的《妊娠期限,同样遇到不同方法正常范围上限不同的问题。和产后甲状腺疾病诊断和处理指南》(ATA指除此之外,更应该思考的是,2.5mIU/L作为妊娠早南)∞J。ATA指南采用问答形式提出了84个问题,期TSH的上限是否是放之四海而皆准的标准。就结合相关领域的317篇文献展开讨论,然后根据临中国人而言,我国香港学者报告妊娠早期(T1期)床证据强度分级(USPSTF)给出76个临床推荐。以
TSH上限是2.3
mIU/LMo。但是,我国内地的两项
下结合ATA指南,就在妊娠期甲状腺疾病诊治中尚
调查按照美国临床生物化学学会(NACB)标准建立f,
存争议的问题重点论述。
的碘适量地区妊娠特异的TSH正常值,T1期上限一、如何正确评估妊娠期甲状腺功能
分别是3.93mlU/L(DPC公司)∞1和4.51
mIU/L
妊娠期由于甲状腺素结合球蛋白(TBG)浓度增(Bayer公司)L63。另外,薛海波等分析妊娠早期妇加,致使循环总T。(TY。)水平升高,这种变化在妊娠
女TSH升高的程度与儿童智力发育的关系发现,
6—8周开始,妊娠20周达顶峰,持续维持至分娩。TSH≥3.93
mIU/L(DPC公司)妊娠妇女的后代智
人绒毛膜促性腺激素(HCG)的促甲状腺激素作用
力发育指数(MDI)和运动发育指数(PDI)显著降导致了血清促甲状腺素(TSH)的降低,这种变化在
低,而TSH>2.5
mIU/L一<3.93
mIU/L妊娠妇女
妊娠8~12周最明显,使得血清TSH水平往往低于的后代上述评分与正常对照组没有显著差别,提示普通人群的下限水平(0.4mIU/L)。因此健康妊娠
妊娠早期TSH升高的程度与其后代智力发育障碍
妇女甲状腺功能的检测结果不同于非妊娠妇女,这相关,妊娠早期TSH异常的切点值应当设定在妊娠
特异的正常范围的上限,2.5mlU/L作为上限可能过于严格‘7|。
DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2012.01.001
作者单位:110001沈阳,中国医科大学内分泌研究所中国医科血清游离T。(n)是诊断甲减和低T4血症的
大学附属第一医院内分泌科辽宁省内分泌疾病重点实验室
重要指标,妊娠期评估丌4的最佳方法是什么?与
通信作者:滕卫平,Email:twpendocrine@yahoo.corn.cn
非妊娠妇女相比,妊娠妇女的特点是血清TBG和游
万方数据
离脂肪酸水平升高,血清白蛋白水平较低。因此,评价妊娠期巩的最佳方法是检测血清样本的透析液
或者超滤液中T。水平,采用固相萃取一液相色谱质谱法(1iquid
chromatography/tandem
111888
spectrometry,
LC/MS/MS)测定(A级)。如果不能用LC/MS/MS
的方法来检测FT4,可以使用临床采用的测定巩
的任意一种方法,但要注意每一种方法的局限性
(B级)。在确定参考范围时注意因检测方法和碘营养状态不同,妊娠期FT。的参考范围变化很大,需
要建立巩方法特异和妊娠特异的参考范围(B级)¨1。尽管ATA指南做出了巩最佳测定方法和
参考范围的推荐,由于LC/MS/MS检测设备和营运
成本费用很高,即使在欧美也没有得到广泛应用,在
我国临床实践中是不切实际的。按照ATA指南的第二个推荐,可以使用目前临床采用的任意方法。
A1rA指南推荐当TSH水平升高(>2.5mIU/L),
同时n水平下降,就可以诊断为临床甲减;如果血清TSH水平高于10.0mlU/L,无论n水平如何,
都被认为是临床甲减。对于这个推荐,指南委员会的专家就有持反对意见者,认为没有证据做出这样的推荐。亚临床甲减是指血清TSH在2.5~10.0
mIU/L,同时n水平正常∞J。单纯低T4血症的诊断标准为n水平低于参考范围的第5或第10个
百分位点∞J。在我们的研究中发现,妊娠期妇女
FT。参考范围的第5个百分位点的数值和正常人群参考范围的下限接近,在不能确定妊娠期FT。参考
范围的实验室,是否可以采用普通人群巩参考范
围的下限诊断低T4血症和临床甲减,希望通过我们
正在进行的妊娠早期妇女亚临床甲状腺激素缺乏筛
查与干预(subclinical
hypothyroid
during
early
pregnancy:screeningand
intervention,SHEP)研究得
出结论。
二、妊娠期亚临床甲减是否对母胎有不良影响妊娠期亚临床甲减较临床甲减更为常见。妊娠期临床甲减的危害已经得到公认,包括早产、低出生体重和流产,对胎儿神经智力发育也有不良影响,妊娠期必须避免。但是,妊娠期亚临床甲减对母胎的影响仍存较大的争议。
Negro等"1的一项前瞻性随机研究筛查了4000例妊娠早期妇女,结果表明亚临床甲减(TSH>2.5
mIU/L)使TPOAb阳性的妊娠妇女出现不良妊娠结
局的风险增加;左甲状腺素(L—T4)干预可以降低
’IPOAb阳性和TSH水平高的妊娠妇女发生不良妊
娠结局的风险。对这些数据进行后续分析,发现万方数据
TPOAb阴性、TSH水平在2.5—5.0mIU/L之间的孕妇与TSH<2.5mIU/L的孕妇相比,流产的发生风险升高(6.1%比3.6%,P=0.006)一o。这些前瞻
性研究结果与Casey等¨叫完成的回顾性研究结果一致。在Casey等的研究中,未经治疗的亚临床甲减孕妇的不良妊娠结局发生风险升高2—3倍。
Wang等¨u分析756例妊娠≤12周妇女甲状腺功能
和妊娠并发症的关系,发现亚临床甲减组(TSH>2.5mIU/L)自发流产发生率高于TSH正常组
(15.48%比8.86%,P=0.03),未观察到亚临床甲
减和其他产科并发症如妊娠高血压、早产、贫血、产
后出血、新生儿低体重以及Apgar评分降低有关。
然而,有些研究也得到了相反的结果。Cleary—Goldman等¨21对10990例孕妇进行调查,结果表明亚临床甲减(妊娠前2期)对妊娠没有不良影响。
需要注意的是这个结果的分析只采用了一个亚组的
数据(占整个人群的29%)。Mannisto等¨3‘14o分析了5805例妇女妊娠12周时甲状腺功能和妊娠结局之间的关系,发现妊娠期亚临床甲减对围产期胎儿死亡率没有影响。该研究最终纳入分析的人数只占
研究总人数的61%(5805/9247),这可能限制了该结果的意义。总之,多数高质量的研究结果提示妊
娠期亚临床甲减会增加不良妊娠结局发生的风险。
相比而言,妊娠期亚临床甲减对胎儿神经智力
发育的不良影响存在的争议更大。Haddow等[151研
究发现,未经治疗的甲减孕妇的后代智商(IQ)评分
降低了7分,在7—9岁时的运动、语言和注意力发
育也较迟缓。我们在沈阳市完成的前瞻性对照研
究,选择妊娠8周前患有亚临床甲减的妇女应用或
不用L-T。治疗,每月监测甲状腺功能,后代在14—30个月进行智力和运动能力评估。发现妊娠8周
前血清TSH水平(OR=1.612,95%C/1.217~2.135,P=0.001)和TPOAb滴度(OR=1.002,
95%C/1.001—1.003,P=0.005)是后代智力发育指数(MDI)和运动发育指数(PDI)降低的独立危险因素。如果对TSH超过妊娠特异的正常参考范围
(本研究TSH>3.93mIU/L)的妇女及时给予L.T4
有效治疗,后代的MDI7和PDI不受影响"J。2010年国际甲状腺大会(ITC)上发表了正在进行的产前甲状腺筛查(CATS)研究的阶段性结果,对妊娠期亚临床甲减影响后代智力发育的结果提出了质疑。CATS初步的分析结果显示,接受L—T4治疗的亚临
床甲减妊娠妇女(孕龄<16周)的后代与未经治疗者的后代相比,在3.2~3.6岁时平均IQ值以及IQ
值低于85分的比例,两组没有明显差别016]。
三、妊娠期亚临床甲减如何治疗
大量资料证实,妊娠期亚临床甲减会增加妊娠不良结局的风险,而应用L—T4治疗能够带来益处并且药物本身没有副作用。在这种情况下妊娠期亚临
床甲减考虑应用L—T4治疗是合理的。ATA指南推荐,TSH水平高于10.0
mlU/L的孕妇,不管凡水
平如何,应该用L—T4治疗(A级)。对于TPOAb阳
性和存在亚临床甲减的妇女应该用L.T4治疗(B
级)。由于缺乏随机对照临床研究,尚无足够的证
据支持或反对对甲状腺抗体阴性的亚临床甲减孕妇
应用L-T4治疗(I级)k3j。
妊娠期亚临床甲减治疗药物和治疗目标与临床甲减一致。推荐口服L—T4,不要应用其他甲状腺制
剂如L或是干甲状腺片(A级)。L—T。治疗的目标是使母体在妊娠时血清TSH水平达到妊娠期特异的正常值范围内,或血清TSH水平调整在妊娠T1
期0.1~2.5mlU/L;T2期0.2—3.0mIU/L;B期
0.3~3.0
mIU/L(A级)‘3|。
妊娠期新诊断的亚临床甲减,在CATS研究中
均每天口服150
Ixg
L—T4(LazarusJ.2010年国际甲
状腺会报告)。因为没有发表CATS研究的最终结
果,所以不清楚该剂量导致血清TSH降低和n水
平升高的比例。在我们的一项前瞻性研究中,妊娠
8周前诊断的亚临床甲减,L-T4的剂量根据血清
TSH的水平选择,基础血清TSH>2.5~5.0
mlU/L,
起始L—T4每天50斗g;基础血清TSH>5.0~8.0mlU/L,起始L—T4每天75Ixg;基础血清TSH>8.0mlU/L,起始L—T4每天100仙g。治疗目标:血清
TSH妊娠T1期0.3—2.5mlU/L,妊娠他期和B期0.3~3.0mlU/L。每隔4周复查甲状腺功能指标,据此调整L.T4剂量。结果亚临床甲减应用L—T4干预组在接受不同剂量的L.T4后,自孕12周至孕末期血清TSH水平始终与正常组相当,维持在
1
mlU/L左右;FT。、’丌、水平均高于亚临床甲减组,
但是97%的监测指标低于正常值的上限u
6|。
妊娠前诊断的亚临床甲减并计划妊娠的妇女,应该给予L.T4治疗并调整剂量使血清TSH水平小
于2.5mlU/L。降低妊娠前TSH水平能够降低在妊娠早期TSH升高的风险(B级)∞J。有研究显示,妊娠前TSH水平应该低于1.2mlU/L。因为TSH<
1.2
mlU/L的妇女中,仅有17%在后续的妊娠期间
需要增加L—T4的剂量mJ。
妊娠期体内甲状腺素需求量不是固定不变的。
万方数据
对于一个健康的孕妇来说,可以通过下丘脑-垂体-甲状腺轴自身调节增加甲状腺素量满足母体一胎儿
的供给。与临床甲减相似,除了妊娠前TSH水平外,其他因素如导致亚临床甲减的病因、甲状腺残存
的功能、妊娠期间母体雌激素水平的变化等都会影
响L.T4的增加量。对于正在治疗的亚I临床甲减妇
女在妊娠前半期,应每4周检测1次血清TSH,进而
调整L.T4的剂量。血清TSH稳定后可以每4~6周测定1次。分娩后L—T4恢复到妊娠前剂量,并且产
后6周应测定血清TsH。
四、妊娠期Graves病抗甲状腺药物(ATD)如何
选择
在妊娠期应用ATD之前,首先要鉴别Graves病甲亢还是妊娠性甲亢(妊娠一过性甲状腺毒症)。这两种疾病有相同的临床症状,如心悸、焦虑、手颤
及怕热,相同的甲状腺功能异常如TSH降低或测不
出(TSH<0.1mlU/L)和FT。水平升高。此时,仔细
询问病史及体格检查是获得甲亢病因首要的方法。
既往有甲状腺疾病史、伴有Graves眼病、胫前黏液性水肿等临床特征利于Graves病甲亢的诊断。如
果TSH受体抗体(TRAb)阳性更支持Graves病甲亢
的诊断旧1。如果鉴别有困难,而n、兀、升高不明
显,可以选择观察。对妊娠一过性甲状腺毒症不推荐使用ATD治疗(D级)口J,因为血清T4在妊娠14~18周会恢复正常。
ATD是妊娠Graves病甲亢主要治疗手段。妊娠期应用ATD的最大担忧是导致胎儿畸形。很少数病例报告应用甲巯咪唑(MMI)可导致先天畸形,主要是皮肤发育不全及“胚胎病”,包括鼻后孔和食管的闭锁、颜面畸形。目前尚未见丙硫氧嘧啶
(盯u)导致上述畸形的报道。最近,美国FDA发表
声明指出,应用PTU会导致致死性急性肝衰竭,一些病人因此做了肝移植手术。肝毒性可发生在PTU治疗的任何时间,建议在应用Pru时检测ALT、南均推荐PIU限制在妊娠前3个月应用∞'18J。对于普通人群PTu主要用于MMI过敏的患者及甲状
腺危象的治疗【is]。如果在妊娠中期和妊娠晚期将
上门U与MMI的剂量比是1:10~1:15(100
mg
mg
MMI),临床上要通过密切监测甲
状腺功能来调整剂量。ATA指南并没有要求在妊娠中晚期必须改换ATD,为便于剂量调整,在没有
AST、碱性磷酸酶等肝脏酶学指标。FDA和ATA指
刖改为MMI,一定要注意甲状腺功能变化。理论刖=7.5~10
PTU禁忌证的情况下,仍然可以继续应用PTU。
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史堡囱型盘查垫!!至!旦筮!!鲞筮!翅鱼!也』!!!!翌丛鲤:照!!!翌!!!!。∑堂:i!:盟!:!
ATD起始剂量取决于症状的严重程度及甲状腺激素水平。一般来说,ATD起始剂量MMI
5~15
mg/d,阳u
50—300
mg/d,每日分次服用。为了避
免对胚胎的不良影响,妊娠期Graves病甲亢的治疗
目标是应用最小ATD剂量,使n水平控制在正常
上限或轻度超出正常上限(B级),血清TSH低于正
常下限。有研究证明,亚临床甲亢与不良的妊娠结
局没有关联。甲亢治疗期间不推荐用血清总T。作为监测指标,因为有报道当母体总T,正常时,出生时新生儿的TSH水平已经升高[19]。应在治疗起始阶段每2—4周监测n14、TSH,达到目标值后每4~
6周测定1次。应该避免过度治疗,因为有导致胎
儿甲状腺肿及甲减的可能。
患有Graves病甲亢的妇女妊娠前3个月因为HCG的作用会出现症状恶化,在妊娠中后期因为免疫妥协的原因甲亢逐渐缓解。此时,需要下调ATD剂量,在妊娠后3个月20%一30%的患者可能停用ATD药物。但是对于伴有高滴度TRAb的妇女,ATD需持续应用到分娩。
L—T4与ATD联合应用不会降低Graves病产后
复发率,反而会导致为降低巩水平而增加ATD剂
量,增加导致胎儿甲减的风险。不推荐L—T4与ATD联合应用(D级)¨1。
甲状腺功能正常是Graves病患者受孕最佳时机。对所有甲亢或有甲亢病史的育龄妇女都要给予妊娠前指导。为了控制甲状腺功能正常,建议:(1)如果患者选择ATD治疗,告知应用PTu和MMI的风险;(2)当TRAb滴度高而患者计划2年内妊娠时,手术治疗是合理的选择;TRAb会增加131I治疗
量并持续升高数月;(3)如果选择”1I治疗,治疗
48
h内应做妊娠试验以避免对胎儿的放射暴露;
(4)手术或”1I治疗6个月后再怀孕,这样有充分时
间使L—T。调整到适合妊娠的剂量(血清TSH在
0.3。2.5mIU/L)‘3|。
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(收稿日期:2011-10-20)
(本文编辑:侯鉴君)
妊娠期甲状腺疾病诊治中的困惑与思考
作者:作者单位:刊名:英文刊名:年,卷(期):
滕卫平, 单忠艳
中国医科大学内分泌研究所中国医科大学附属第一医院内分泌科 辽宁省内分泌疾病重点实验室,沈阳,110001
中华内科杂志
Chinese Journal of Internal Medicine2012,51(1)
本文链接:http://www.77cn.com.cn/Periodical_zhnk201201001.aspx