骨组织工程支架材料的研究进展

研究进展

中围组织工程研究与Ｉ临床康复第７３眷多争８筋２００９—０２—１９Ｈ｛版

ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｖｅＴｉｓｓｕｅＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＲｅｓｅａｒｃｈ

Ｆｅｂｒｕａｒｙ

１９，２∞１９ＶｏＬ１３，Ｎｏ．８

骨组织工程支架材料的研究进展★

倪建光，刘丹平

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ＮｉＪｉａｎ－ｇｕａｎｇ，ＬｉｕＤａｎ－ｐｉｎｇ

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｏｅｘｐｌｏｒｅａｎｉｄｅａｌｓｃａｆｆｏｌｄｍａｔｅｄａｌｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｈｏｔｔｏｐｉｃｓｏｎｃｕｒｒｅｎｔｂｏｎｅｔｉｓｓｕｅｅｎｇｉｎｅｅｎｎｇ．Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｅｄｃｕｒｒｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓ０１３ｎａｔｕｒａｌｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｏｒｇａｎｉｓｍｄｅｒｉｖｅｄｍａｔｅｒｉａｌｓ．ａｒｔｉｆｉｃｉａｌｓｙｎｔｈｅｔｉｃｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．ａｎｄｔｈｅｉｒｃｏｍｐｏｕｎｄｍａｔｅｒｉａｌｓ；ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，ｔｈｉｓｐａｐｅｒａｌｓｏｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ

ｔｈｅｖｉｒｔｕｅｓ

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ｍａｔｅｒｉａｌｓ，ｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｎｇｔｈａｔｔｈｅｑｕｅｓｔｉｏｎｓｗｏｕｌｄｂｅｄｉｓｓｏｌｖｅｄ

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ＹａｎｊｉｕｙｕＵｎｃｈｕａｎｇ

Ｋａｎｇｆｕ．２００９；１３（８）：１５２５ １５２８．【ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｒｔｅｒ．ｃｎｈｔｔｐ：Ｈｅｎ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍ】

摘要：寻找理想的支架材料足目前骨组织工程研究的热点之一。文章阐述了用于骨组织工程的天然支架材料，人工合成支架材料及其复合材料的研究现状。分析了这些材料的优缺点，并展望了骨组织工程支架材料的发展趋势。关键词：骨组织工程：支架材料：人工合成支架材料；人然支架材料

倪建光，刘丹平．骨细织工程支架材料的研究进展【Ｊ】．中国组织工程研究与临床康复，２００９，１３（８）：１５２５．１５２８．

帅：肌哪 ｃ帆。‘ｇｈ仳ｐ：／／ｃｎ．ｚｇⅢ。００ｍ】盅篇：翟砷：

状。分析了这些材料的优缺点，并展望了骨组船鬻：：慧帮

’

０引言

织工程支架材料的发展趋势。：：端＝慧，

骨组织工程包括３个关键因素：信号分子３资料和方法

（骨生长因子，骨诱导因子）、支架材料和靶细胞。其中支架材料的选择是骨组织工程的核心问３．１文献检索

题。骨缺损的传统治疗包括自体骨移植、异体检索人和检索时间：由第一作者于２００８—０５骨和人工骨移植，其中自体骨供应来源有限，检索。

也会因手术取骨给患者带来附加痛苦；异种骨检索文献时限：英文文献检索时间为具有抗原性，会因剧烈的免疫排斥反应导致植１９９４—０１／２００８—０５，中文文献检索时间为

入失败，而且还存在交叉感染等风险；而广泛１９９５—０１／２００８—０５。

使用的各种骨替代材料，在生物和力学功能上检索数据库：Ｐｕｂｍｅｄ数据库，网址

总是不尽人意。所以寻找合适的骨组织工程支ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎＩｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＰｕｂＭｅｄ，中国期架材料成为一个急待解决的问题。

刊

全

文

数据库

，

网

址

ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗａｎｆａｎｇｄａｔａ．ｃｏｍ．ｃｎ。维普数据库，

１

学术背景

网址ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｖｍｉｓ．ｎｅｔ．ｃｎ／ｙｉｘｕｅ／ｉｎｄｅｘ．ａｓｐ。

检索关键词：英文关键词为“ｂｏｎｅ

ｔｉｓｓｕｅ

支架材料是骨组织工程的核心，而应用于ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ｓｃａｆｆｏｌｄｓｍａｔｅｒｉａｌｓ，ａｒｔｉｆｉｃｉｌ

临床是骨组织工程的最终目的。目前，国内外

ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ

ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，

ｎａｔｕｒａｌ

ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ

虽然对组织工程支架材料的研究甚多，进展也

ｏｒｇａｎｉｓｍｄｅｒｉｖｅｄｍａｔｅｒｉａｌｓ”。中文关键词为“骨

快，但还没有找到一种无论是在结构，还是在组织工程，支架材料，人工合成支架材料，天功能上都理想的支架材料，还有着很多有待解然支架材料”。

决的问题，骨组织工程在临床上的应用相当受

３．２检索方法

限。

纳入标准：①文章所述内容应与骨组织工程及支架材料密切相关。②同一领域选择近期发表或

２

目的

在权威杂志上发表的有一定代表性的文章。

排除标准：①重复性研究。②Ｍｅｔａ分析．③文章阐述了用于骨组织工程的天然支架材内容、数据不完整者。

料，人工合成支架材料及其复合材料的研究现

文献选择：初检得到１４９４篇文献，中文７８０

ＩＳＳＮ１６７争８２２５

万方数据

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ＣＯＤＥＮ：ＺＬＫＨＡＨ

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Ｐｒｏｆｅｓｓｏｒ，Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ

Ｃｈｉｎａ

Ｒｅｃｅｉｖｅｄ：２００８－１２－１１

Ａｃｃｅｐｔｅｄ：２００９—０２－０１

（２００８１２１１０１３／Ｍ Ｈ）

辽宁医学院附属医院，辽宁省锦州

市１２１００１

倪建光★，男，１９８２年生，浙江省乐清市人，汉族，辽宁医学院骨外科学在读硕士，主要从事骨科方面的研究。

ｎｉｊｉａｎｇｕａｎ９２００６

＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ

通讯作者：刘丹平，博士后，教授，辽宁医学院附属医院，辽宁省锦州

市１２１００１

中图分类号：Ｒ３１８文献标识码：Ａ

文章编号：１６７３－８２２５

（２００９）０８－０．１５２５－０４牧稿日期：２００６－１２ １１修回日期：２００９－０２－０１

（２００８１２１１０１引Ｍ Ｈ）

１５２５

研究进展

篇，英文７１８篇。阅读标题和摘要进行初筛，共保留３０篇中英文文献做进一步分析。第１—１０篇主要研究的是天然支架材料的研究现状；第１１～１６篇主要研究的是人工合成支架材料中无机材料的研究现状；第１７。２０篇主要研究的是有机高分子材料的研究现状；第２１。２３篇主要研究的是纳米材料的研究现状；第２４～２９篇主要

研究的是复合材料的研究现状；第３０篇主要研究的是

比较有应用前景的复合材料。４文献证据综合提炼

４．１

天然支架材料天然生物材料一般都无毒、抗原性

较弱，它们的亲水性、生物相容性及细胞亲和性都较好，且其降解产物氨基酸可以被机体完全吸收。但其缺点是

强度较差，降解时间不能精确计算，力学和加工性能也

不好，其品质会因原料的来源、产地不同而异，故质量的重复性差。

胶原材料：在组织内，胶原是细胞附着和迁移的支架，并通过介导化学和机械刺激调节细胞的分化、发生，对种子细胞的旱期黏附及随后的分化增殖以及发挥成骨功能均有明显的促进作用。骨组织中主要为Ｉ型胶原。

Ｒｏｃｈａ掣”利用传统的碱性处理方法对胶原进行了表面

改．｝生，制备出了具有优异性能的胶原，并发现其生物相容性加强，且组织学结果也表明炎症反应减少，骨传导性增强。Ｓａｔｏ等吲用膜封闭的蜂房状胶原支架与环状纤维细胞联合培养来进行椎间盘修复的组织工程学研究，结果显示细胞可以在支架中生长和保持显型稳定。ＤｉＣｅｓａｒｅ等例将基因转染重组骨形态发生蛋白２和胶原复合材料植入兔关节软骨缺损处，术后１２周观察有新生软骨形成，支架材料逐步降解吸收，无明显的免疫反应。Ｉ型胶原虽然因合特定的细胞识别信号（如某些氨基酸序列）而利于成骨细胞增殖分化，抗原性低，来源广泛，但力学性能差，在含水情况下易溶解并难以塑形，体内降解过快。

壳聚糖及其衍生物：壳聚糖与细胞外基质糖氨聚糖相似，在体内溶菌酶，甲壳酶的作用下水解成低聚糖。降解产物为对人体无毒的Ｎ一乙酰氨基葡萄糖和氨基葡萄糖。降解过程中产生的低相对分子质量甲壳素或其寡聚糖，在体内不积累，无免疫原性。有研究表明壳聚糖能促进前成骨细胞的分化增殖１４Ｊ。Ｋｌｏｋｋｅｖｏｌｄ等剜研究发现壳聚糖有促进前成骨细胞分化，加速骨形成的作用；同时，壳聚糖还被证明有缓释和抑制炎症反应的作用惮Ｊ。该类材料的优点：良好的生物相容性，可控的降解性，无毒副作用，缓释作用，抑制炎症的作用。缺点：力学性能差，难以应用于承重部位的骨缺损。

此外，天然支架材料还有海珊瑚及珊瑚羟基磷灰

万方数据

倪建光．等ｌ骨组织Ｉ程盘架材辩的研究进晨

石吲、羊角蛋白【８】、纤维蛋白、藻酸盐【９】、脱钙骨及经物理、化学及高温处理的动物骨¨驯等。４．２人工合成支架材料

无机材料：主要包括羟基磷灰石和磷酸三钙，生物活性玻璃、磷酸钾钠钙等。目前应用较为广泛的无机材料为羟基磷灰石。Ｏｅｖｉｌｌｅ等【１１Ｊ将羟基磷灰石粉末与少量的蒸馏水、分散剂及有机粘结剂混合，采用冷冻干燥技术制得多孔羟基磷灰石支架，结果表明羟基磷灰石支架可适用于人体内承受压力较大的部位。Ｍｏｒｉｓｈｉｔａ等【１到将骨髓间充质干细胞接种于羟基磷灰石支架上，植入骨肿瘤切除后的缺损区６个月后得以修复。Ｔａｎ等【１３】将自体骨髓与羟基磷灰石复合后植入到绵羊腰椎融合间隙，３个月后见植入体新骨形成并与椎体融合。赵丽君等１１４１分别对各类支架材料进行了探索和研究，通过比较，在物理形状、多孔性，细胞黏附性和复合成骨能力等方面，无机材料中羟基磷灰石、珊瑚羟基磷灰石可能更为优越。羟基磷灰石虽有较好的生物相容性，骨诱导性、骨融合性，但其塑形难、脆性大，应用受到了一定的限制。磷酸三钙具有非常高的生物相容性１１５Ｊ，但磷酸三钙的缺点是在体内降解过快。生物活性玻璃的主要成分除磷、钙外还含有硅，其表面部分在水溶液中可形成富含氧化硅及钙、磷离子的胶样层。在沉积过程中可吸附其他的生物活性分子，从而形成一层对成骨细胞具有强烈亲和性

的界面。Ｄｕｃｈｅｙｎｅ掣１６】在多孔生物活性玻璃上接种成

骨细胞的研究表明，生物活性玻璃对成骨细胞的附着、增殖、表达具有促进作用，缺点是在体内不易降解。

无机材料具有较好的骨传导作用和生物相容性，复合细胞后具有体内成骨能力。但是其主要缺点是降解时间难以调控，有些材料吸收过快，修复的形态不能维持；

而有些材料吸收过陵、甚至不吸收，植入人体内后可产

生异体反应，不利于新生骨的改建；且其制备工艺难以保证孔隙连通率。

有机高分子材料：以聚乳酸（ＰＬＡ）、聚乙酸（ＰＧＡ）力Ｌ其共聚物（ＰＬＧＡ）等为代表的高分子材料应用最为广泛。其应用的主要结构形式有纤维支架、多孔泡沫以及管状结构等，这些结构形式在骨组织工程研究中都

显示出良好的成骨效应。孙蕊掣”１利用热致相分离／粒

子沥滤结合法制备了聚乳酸（ＰＤＬＬＡ）以及聚乳酸与聚乙二醇一聚乳酸共聚物（ＰＥＬＡ）复合的ＰＤＬＬＮＰＥＬＡ组织工程支架。利用该方法制备的支架具有１００—２５０ｕｍ大孔与５—４０

ｕ

ｍ小孔兼备的特殊内部结构。

ＰＤＬＬＡ／ＰＥＬＡ比率的减小和ＰＥＧ／ＰＬＡ比率的增大都会引起支架力学性能的下降和降解的加速，抗压强度最高为１．２３ＭＰａ，抗压模量最高为２０．１６ＭＰａ。Ｒｅｎ掣”Ｊ用ＰＬＧＡ与骨髓问充质千细胞复合培养用于修复下颌骨缺损，发现术后３个月下颌骨缺损完全修复，实验同

户ｏ－Ｂｏｘ１２００，Ｓｈｅｎｙａｎｇ

１１０００４

ｃｎ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍ

研究进展

倪建光．等淆组织Ｉ程支禁材科的研究进展

时也表明单纯ＰＬＧＡ不能修复骨缺损。Ｐｕｃｌａｃｈｅｒ等¨刎用牛的肩胛骨骨膜作为细胞来源，以ＰＬＧＡ为载体，植入裸鼠股骨的人工骨缺损处，１２周后可见大块骨形成，且骨组织中有骨髓形成，软骨只少许残余，聚合物基本上被吸收。胡稷杰等【２０１以ＰＬＧＡ为支架，负载不同浓度的骨形态发生蛋白与骨髓间充质干细胞构建成新型的组织工程骨，实验结果表明ＰＬＧＡ是一种有效的骨形态发生蛋白缓释载体并且证明含５．０ｍｇ骨形态发生蛋白的ＰＬＧＡ支架与骨髓间充质干细胞复合构建的组织工’

程骨修复兔桡骨１５ｍｍ骨缺损的效果最佳。

尽管ＰＬＡ、ＰＧＡ和ＰＬＧＡ类高分子有机材料有着良好的生物相容性、可降解性可吸收性、材料的吸收率可以通过共聚单位的相关比例来控制等优点，但亲水性差，细胞吸附力较弱，其酸性降解产物易引起无菌性炎症发生，机械强度不足、聚合物中残留的有机溶剂可引起细胞毒副作用以及可能引起周围组织的纤维化、与周围组织发生免疫反应，更重要的是这类材料表面缺乏细胞识别信号，与细胞间缺乏生物性相互作用。此外，仍存在费用昂贵、可塑性令人不满意的缺点。

目前该类材料的研究集中于材料的改性、表面修饰和复合不同材料以克服上述缺陷。此外，有机高分子材料还有聚丁酸、聚偶磷氮、聚酸酐、聚乙二醇、聚尿烷等。

纳米材料：纳米材料最大的特点为高比表面积和空隙率，有利于细胞接种、迁移和增殖。纳米纤维材料仿生化的微环境能影响细胞与细胞、细胞与基质之问的相互作用，调节细胞的生物学行为ｌｎｌＪ。骨组织工程支架材料

主要是纳米羟基磷灰石／胶原【２２ｌ。陈鹏等㈣将纳米羟

基磷灰石／胶原材料负载骨髓间充质干细胞修复兔颅骨１５ｍｍ缺损，结果表明修复区无炎症和排异反应，具有良好的组织相容性，８周时已有较好的新骨组织形

成并修复兔的颅骨缺损区。廖素兰掣剁采用提纯并去抗

原Ｉ型胶原为模板，在钙磷盐溶液中调制矿化而获得纳米级复合材料，研究结果表明该新型仿生骨材料具有良好的生物相容性，能够促进和加快骨愈合。纳米材料的安全性能的科学评价将是纳米级骨组织工程支架材料和骨修复材料未来 ｌ各床应用的挑战。

复合材料：天然材料生物相容性好，具有细胞识别信号，利于细胞黏附增殖；人工材料缺乏细胞信号，但具

有天然材料所不足的可以大规模生产、可以设计和控制

结构、机械性能和降解时间等优点。可见，单一类型材

料一般难以满足骨组织工程支架材料的要求，通过合适

的方法将几种单一材料组合，综合考虑各种材料优缺点，互相取长补短，形成复合型材料，在实际应用中取得了良好的效果。

天然生物衍生材料、高分子材料、陶瓷材料既可以

ｌｓｓＮ１６７孓８２２５

万方数据

ｃＮ２１．１５３９，ＲｃｏＤＥＮ：ＺＬＫＨＡＨ

Ｉ＠２死零～一叼

作为复合材料的基材，又可作为其增强体和填料，他们互相搭配和组合形成大量性质各异的复合材料。２００６年Ｌｉｎｋ等幽１报道：将磷酸钙骨水泥和ＰＬＧＡ微粒的复合物修复大鼠的颅骨缺损，４周后扫描电镜及组织学观察有新骨生成，８周时ＰＬＧＡ微粒完全降解被新骨取代。Ｃｈｅｎ等瞄１将聚乳酸与聚羟基乙酸的共聚物支架浸入适当浓度的胶原溶液中，在聚乳酸与聚羟基乙酸的共聚物海绵内的孔壁上形成一薄层胶原海绵，可提高材料的亲

水．陛友细胞黏附性。２００３年Ｓａｉｔｏ等瞄１制备了热敏感的

聚乳酸一聚乙烯／人重组骨形态发生蛋白聚合物，加热后可变成流质状态，经皮下注射到体内的液态复合物会随着体温逐渐冷却而变成半固体状，可以为骨形成提供支架，并可在局部逐渐释放人重组骨形态发生蛋白。这种新的可注射的具有骨诱导性的支架材料，可以为临床骨修复提供一种可以减少创伤的新方法。陈富林等瞄卅将珊瑚颗粒填入钛网制成复合支架材料后复合成骨细胞，体外培养２ｄ以后，植入裸鼠背部的皮下组织，观察支架中新骨的形成情况及钛网的愈合情况，结果表明２个月后支架中有大量成熟的新骨形成，并与钛网愈合良好。此支架外层是钛网，强度与骨皮质相当；内部为珊瑚颗粒，孔隙率与松质骨相当，细胞负载能力强，营养成分

渗透好，其结构也更符合骨组织的解剖特点。Ｙｉｎ掣酬

制备了Ｄ一磷酸三钙一壳聚糖一明胶网络复合多孔支架。

兔皮下植入试验证实此复合支架在植入初期引起轻微

的炎症反应，随着植入时间的增加，支架逐渐降解，材料的炎症反应也相应减轻，到１２周炎症基本消失，表明此复合材料可作为骨组织工程支架材料使用。

一

１９８２年Ｅｌ本科学家Ｋｏｋｕｂｏ等发现了一种包含磷

灰石和硅灰石的生物活性玻璃陶瓷。这种材料具有良好的生物活性、骨传导性，生物相容性及力学性能，并已实现商品化（ＣｅｒａｂｏｎｅＲ，ＡＷ）。

基于ＡＷ微晶玻璃的优异性能，适合作为人体骨的替代和修复。目前，它已用于人工脊椎、人工脊椎间板、长管骨、长骨固定物、骨修补材料ｐｇ］、骨髓插栓等。在生物医学材料的发达国家，如美国、日本等，ＡＷ生物活性微晶玻璃同羟基磷灰石、４５Ｓ５生物玻璃等材料一样都获得了广泛的临床应用和深入研究。

Ｗ）ｔＩ大学周大利教授闭】选用改进的溶胶一凝胶法制备ＡＷ前驱体粉末，采用有机泡沫浸渍工艺成型，再经高温烧结制备了ＡＷ生物活性玻璃陶瓷支架材料。并在此基础上，采用物理包被法来制备复合支架材料：将ＡＷ支架材料清洗、消毒后烘干待用。将壳聚糖溶解于体积分数为２％的冰醋酸中，配制质量分数分别为４％，５％，６％，７％，８％，９％的壳聚糖醋酸溶液。然后，将上述处理好的ＡＷ支架材料分别浸没在不同浓度的壳聚糖醋酸溶液中，并超声振动５ｍｉｎ，由于支架材料良好的贯

１５２７

研究进展

２７易２～∞矾。俘

通性，溶液可均匀的扩散到支架材料的各个角落。之后，甩掉支架材料中多余的溶液，经真空冷冻干燥，待壳聚糖在支架材料表面成膜后，用去离子水清洗至中性，即得到了ＡＷ／壳聚糖复合支架材料。

表面经过壳聚糖修饰后的支架材料机械强度、断裂韧性、生物相容性以及降解可控性得到了进一步的提高。壳聚糖的引入，一方面，使支架材料具有合适的初始力学强度和韧性以及较好的生物相容性，然后随着壳聚糖的降解吸收，ＡＷ微晶玻璃逐渐增加与体液的接触面积，加快降解，从而为新骨生长提供丰富的Ｃａ，Ｐ离子，由于玻璃的生物活性，可进一步促进新生骨组织生长。同时也预示着支架材料具有更好的矿化能力和生物活性。５结论

目前对于骨组织工程支架材料的研究很多，但是迄

今为止尚缺同时满足条件的理想支架材料。针对目前骨

组织工程支架材料研究中面临着很多的问题，如果能做到：①理想支架材料所要求的多孔贯通、高孔隙率的结构，并且有着较高的机械强度。②支架材料的制备工艺简单，易于加工、可塑成型。③材料具有较高的生物活性、生物相容性，也即拥有有效的表面活性，利于细胞黏附，并为细胞在其表面生长、增殖和分泌基质提供良好的微环境，能激活细胞特异基因表达，维持正常细胞的表型表达。④材料的降解速率与组织细胞的生长速率相适应，可通过改变材料组分有效调控降解时间等。获得这样比较理想的材料，对组织工程向组织化、器官化

的研究发展中，具有重要的意义，对组织工程走向临床

起到了关键的作用。６参考文献

【１ｌ

Ｒｏｃｈａ

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ｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｆｕｌｌ—ｔｈｉｃｋｎｅｓｓａｒｔｉｃｕｌａｒｃａｒｔｉｌａｇｅｌｅｓｉｏｎｓｕｓｉｎｇｎａｋｅｄＤＮＡｗｉｔｈａｃｏｌｌａｇｅｎｍａｔｒｉｘ．ＪＯｒｔｈｏｐＲｅｓ．２００６；２４（５）：１１１８．１１２７．ＨＳｅｏＩＹＪ．ＬｅｅＪＹ，ＰａｒｋＹＪ．ｅｔａＩ．Ｃｈｉｔｏｓａｎｓｐｏｎｇｅｓａｓｔｉｓｓｕｅｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇｓｃａｆｆｏｌｄｓｆｏｒｂｏｎｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ．ＢｉｏｔｅｃｈｎｏＩＬｅｔｔ．

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『１２１

ＭｏｒｉｓｈｉｔａＴ’ＨｏｎｏｋｉＫ．ＯｈｇｕｓｈｉＨ，ｅｔａ１．Ｔｉｓｓｕｅｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ

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顾了近几年来支架材料的研究和进展，指出了各种支架材料的优缺点。通过合适的方法将几种单一材料组合，综合考虑各种ｒ材料优缺点，互相取长补短，形成复合型材料，在实际应用中取得了良好的效果。

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