血清血浆microRNA及其应用

医学分子生物学杂志，２０１０，７（２）：１８０－１８３

ＤＯＩ：１０．３８７０／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－８００９．２０１０．０２．０１９

ＪＭｅｄＭｏｌ

Ｂｉｄ。２０１０。７（２）：１８０—１８３

血清／血浆ｍｉｃｒｏＲＮＡ及其应用

赵康辰，崔仑标，史智扬

江苏省疾病预防控制中心病原微生物研究所南京市，２１０００９

【摘要】微小核糖核酸（ｍｉｃｒｏＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ）在生物体的生长、发育及疾病的发生发展等过程中起着十

分重要的作用。目前，人们关注的主要是ｍｉＲＮＡ在组织细胞内的功能。然而，最近的研究发现血清／血浆中存在一些循环的ｍｉＲＮＡ，血清／血浆ｍｉＲＮＡ在肿瘤、糖尿病等多种疾病中呈特异性表达，提示血清ｍｉＲ－ＮＡ可作为潜在的生物标记物用于疾病的诊断和治疗。【关键词】

血清／血浆；微小核糖核酸；诊断；治疗

Ｑ７４

【中图分类号】

Ｓｅｒｕｍ／ＰｌａｓｍａＭｉｃｒｏＲＮＡａｎｄＩｔｓＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ

ＺＨＡＯＫａｎｇｃｈｅｎ，ＣＵＩＬｕｎｂｉａｏ，ＳＨＩＺｈｉｙａｎｇＩｎｓｔｉｔｕｔｅ

ｏｆＰａｔｈｏｇｅｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，ＪｉａｎｇｓｕＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｉｓｅａｓｅＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄＣｏｎｔｒｏｌ，

Ｎａｎｊｉｎｇ，２１０００９，Ｃｈｉｎａ

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】

ｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｇｒｏｗｔｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｏｒｇａｎ—

ｉｓｍ，ａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｃｕｒｒｅｎｄｙ，ａｔｔｅｎｔｉｏｎｈａｓｂｅｅｎｍａｉｎｌｙｐａｉｄｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｍｉＲＮＡｉｎｔｉｓｓｕｅａｎｄｃｅｌｌｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ．ｒｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｉｎｄｉｃａｔｅｄｔｈａｔｍｉＲＮＡａｌｓｏｃｉｒｃｕｌａｔｅｓｉｎｓｅ－

ＭｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）ｐｌａｙｓ

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【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｓｅｒｕｍ／ｐｌａｓｍａ；ｍｉＲＮＡ；ｄｉａｇｎｏｓｅ；ｔｒｅａｔｍｅｎｔ

微小核糖核酸（ｍｉｃｒｏＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ）能通过破坏或与ｍＲＮＡ靶点结合抑制翻译过程，以此对基因表达进行调控。ｍｉＲＮＡ不仅对一些细胞的生长过程有着重要影响，‘在某些疾病例如癌症中也扮演者重要的角色。最近研究发现，血清／血浆中存在着大量循环的ｍｉＲＮＡ，不同的疾病状态ｍｉＲＮＡ表达谱也不同，而在正常人群中血清ｍｉＲＮＡ则很稳定，提示血清／血浆ｍｉＲＮＡ可作为新的疾病标志物，用于疾病的诊断及治疗。１概述

ｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）是由１８～２６个核苷酸组

成的内源性非编码的单链ＲＮＡ分子，其通过与ｍＲＮＡ的结合来抑制其翻译过程从而调节相应基因的表达，在人体一系列生物学过程发挥着作用¨Ｊ。自１９９３年被发现以来，在各种物种中已发现ｌ万多种ｍｉＲＮＡ，人类已发现７００多种ｍｉＲＮＡ，随着研究的深入将会有新的ｍｉＲＮＡ被发现。细胞内ｍｉＲＮＡ首先由聚合酶Ⅱ转录为初级转录本，初级转录本在辅助因子ＤＧＣＲ８的作用下被ＲＮａｓｅⅢ核酸酶Ｄｒｏｓｈａ加工，形成前体ｍｉＲＮＡ也称ｐｒｅ—ｍｉＲ－ＮＡ。其大小在６０～１１０ｎｔ之间，具有茎环结构的ｐｒｅ．ｍｉＲＮＡ在Ｒａｎ．ＧＴＰ依赖的核质／细胞质转运蛋白Ｅｘｐｏｒｔｉｎ－５的作用下，从核内运输到胞质中。并且在Ｄｉｃｅｒ酶（双链ＲＮＡ专一的ＲＮＡ内切酶）的催化下，ｐｒｅ—ｍｉＲＮＡ被剪切成２１～２２ｎｔ的双链ｍｉＲＮＡ［２刮。成熟ｍｉＲＮＡ与其互补序列结合成双螺旋结构，随后双螺旋解旋，成熟的ｍｉＲＮＡ中的一条结合到ＲＮＡ诱导的基因沉默复合物（ＲＮＡ－ｉｎ－

ｄｕｃｅｄｓｉｌｅｎｃｉｎｇ

资助项目：国家自然科学基金（Ｎｏ．３０９０１２８５）

通讯作者：崔仑标（电话：０２５－８３７５９４２４，Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｂｅｕｉ＠ｎｊｍｔｒ

ｅｄｕ．ｏｎ）

Ｔｈｉｓｗｏｒｋ

ＷａｇｓｕｐｐｏｒｔｅｄｂｙｇｒａｎｔｆｒｏｍｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅ

ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（Ｎｏ．３０９０１２８５）

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Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＣＵＩＬｕｎｂｉａｏ（７Ｉ．ｅｌ：８６－２５－８３７５９４２４，Ｅ．ｍａｉｌ：

ｌｂｅｕｉ＠ｎｊｍＲ．ｅｄＩＬｃｎ）

ｃｏｍｐｌｅｘ，ＲＩＳＣ）中，形成非对称

万方数据　

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１８１

ＲＩＳＣ，该复合物通过与靶基因的３’ＵＴＲ区互补配对发挥基因表达调控作用，由此导致靶ｍＲＮＡ的降解或者抑制翻译ＨＪ。数以千计的人类ｍＲＮＡ被预测为ｍｉＲＮＡ的靶标，一种ｍｉＲＮＡ就可以调控数百个ｍＲＮＡ＂剖。ｍｉＲＮＡ在新陈代谢、细胞分化、繁殖、细胞周期的调控、细胞死亡等过程中都扮演着重要的角色＂Ｊ。另外，ｍｉＲＮＡ还涉及到多种人类疾病，如癌症、心血管疾病、病毒引起的传染病等。

２血清／血浆ｍｉＲＮＡ的发现及其特点

２．１血清／血浆ＩｎｉＩ州Ａ的发现

既往对ｍｉＲＮＡｓ的研究主要集中在它们在细胞内的活动。第一个对血清ｍｉＲＮＡ的研究来自Ｌａｗ—ｒｉｅ等【８Ｊ，他们发现血清中含有ｍｉＲ－２ｌ，且其表达与弥散性Ｂ细胞淋巴瘤患者的存活率密切相关。ｍｉＲ－２ｌ曾被描述成ＰＴＥＮ和ＰＤＣＤ４，调控细胞的多种生理活动，包括细胞的生长、繁殖、凋亡。几乎在同一时间，另一研究小组将人类前列腺癌细胞移植到小鼠后，小鼠血液中发现了来自肿瘤细胞的ｍｉＲＮＡ，即ｍ识一１４１。随后他们发现ｍｉＲ一１４１在转移的前列腺癌病人血清中表达水平非常高，以血清ｍ识－１４１的表达水平作为前列腺癌的诊断标志物具有较高的特异性及敏感性一Ｊ。最近通过高通量测序技术（Ｓｏｌｅｘａ技术）对健康人血清中ｍｉＲＮＡ进行了分析，分别在男、女性血清中分别发现了超过１００和９１种血清ｍｉＲＮＡ【１０｜。Ｈｕｎｔｅｒ等…ｏ分析了血清与对应的单核细胞中ｍｉＲＮＡ表达情况，结果发现外周血单核细胞与血浆微泡中ｍｉＲＮＡ表达模式明显不同。

２．２血清ＩＩｌｉ础ｑＡ的特点

由于血液中核酸酶的存在，大部分研究者怀疑细胞外的ＲＮＡ能否长时间稳定存在¨２。。然而，近期的一些研究表明，在血液中存在着的循环ｍｉＲ－ＮＡ可以免受血液ＲＮａｓｅ的破坏，这是血清／血浆ｍｉＲＮＡ的一个重要特点。Ｃｈｅｎ等¨驯的研究表明，血液中存在的ｍｉＲＮＡ在恶劣的条件下（如高温，非常低或高的ｐＨ环境，多次冻融）仍能保持稳定，而此时大多数ＲＮＡ都会降解。对于血清／血浆ｍｉＲＮＡ免受ＲＮ鹪ｅ破坏的机制目前还不清楚，有人认为ｌＩｌｉＲＮＡ能够抵抗ＲＮ鹊ｅ和ＤＮａｓｅ的降解可能与某些ＤＮＡ有关‘１３】。然而，Ｅｌ—Ｈｅｆｎａｗｙ等¨到的研究表明，血清／血浆中的ｍｉＲＮＡ抵抗降解的能力与ＤＮＡ无关，而是可能与脂质和脂蛋白的复合物有关。众所周知，ｍＲＮＡ和ｍｉＲＮＡ的跨膜交换发

万　

方数据生在微泡（大于ｌ斗ｍ）及细胞外小泡（ｅｘｏｓｏｍｅｓ，

５０～９０

ｎｍ）中【ｌ４｜。既往的研究发现外周血中存在

来自肿瘤的细胞外小泡，细胞外小泡含有ｍｉＲＮＡ，该ｍｉＲＮＡ存在生物活性，能够在Ｔ细胞内抑制那些编码信号转导的ｍＲＮＡ¨５ｌ。肿瘤患者细胞外小泡中ｍｉＲＮＡ含量与正常人有着十分显著的差异¨引。这些细胞外小泡可被受体细胞摄入，遗传信息可被受体细胞翻译从而刺激受体细胞的生长。Ｓｋｏｇ等Ⅲｏ的研究表明，在一些恶性胶质瘤患者的血清细胞外小泡中可检测到肿瘤特异的表皮生长因子Ⅷ。如ｍｉＲ－２ｌ在恶性胶质瘤中的过度表达，其在患者血清微泡中的含量也升高¨８｜。这些研究结果表明，外循环中细胞外小泡可部分来自正常循环的细胞，但是肿瘤患者的细胞外小泡主要还是来源肿瘤细胞，血清／血浆ｍｉＲＮＡ主要存在于微泡及细胞外小泡中，正是由于微泡及细胞外小泡的保护，避免了ｍｉＲＮＡ受血清／血浆ＲＮａｓｅ的破坏。然而，目前血清／血浆中ｍｉＲＮＡ的产生机制和这些分子的生理作用还不清楚。血清／血浆ｍｉＲＮＡ的另一个重要特征是其在相同物种内表达水平很稳定。Ｃｈｅｎ等¨驯随机检测了４个健康男性、３个健康青年女性血清中１４种ｍｉＲＮＡｓ，结果发现这些ｍｉＲＮＡ在不同个体间水平基本一致，相关系数近于ｌ，而在肿瘤及糖尿病患者中它们的表达则发生了显著改变，这些结果表明血清ｍｉＲＮＡ表达与机体的生理状态相关，这为将血清ｍｉＲＮＡ作为疾病诊断标志物奠定了良好基础。

３血清／血浆ｍｉｌ矾Ａ的应用

３．１血清／血浆ｍｉＲＮＡ与肿瘤

最早关于ｍｉＲＮＡ与肿瘤关系的研究来自Ｃａｌｉｎ等¨９｜，他们发现超过半数的慢性Ｂ细胞白血病患者染色体１３ｑ１４位置上的ｍｉＲ一１５ａ和ｍ氓．１６ａ基因存在缺失现象。ｍ识．１５ａ和ｍ氓一１６ａ在大部分慢性Ｂ细胞白血病患者中表达缺失或下调ⅢＪ。ｍ识一１５ａ

和ｍ识－１６ａ通过作用Ｂ说一２（抗凋亡基因）诱导细

胞凋亡。最早关于血清／血浆ｍｉＲＮＡ与人类疾病的关系的研究也来自肿瘤，除上述的ｍ识－２１与弥散性Ｂ细胞淋巴瘤及恶性胶质瘤、ｍ诹一１４１与前列腺癌外，对卵巢癌的研究显示与正常人相比，患者血液中砌尺．２１、ｍｉＲ＿９２、ｍ识－９３、ｍｉＲ－１２６和ｍｉＲ．２９ａ明显呈现高表达心１１。舌鳞状细胞癌（ｔｏｎｇｕｅ

ｓｑｕａｒｎｏｕｓｃｅｌｌ

ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＳＣＣ）患者血浆中的ｍ识．

１８４水平明显高于健康人群，并且当患者经过手术切除肿瘤及相应的治疗后，ｍｉＲ—１８４水平明显下

１８２

赵康辰，等．血清／血浆ｍｉｅｒｏＲＮＡ及其应用

降陋］。Ｎｇ等［２３３发现ｍｉＲ．１７－３ｐ和ｍｉＲ－９２在直肠癌的血浆及组织样本中明显升高。有趣的是，他们发现在直肠癌、胃癌、炎性肠病患者和正常人中的表达量并不相同，推测ｍｉＲ０９２也许可以作为血浆中的分子标记物用于直肠癌的诊断。Ｃｈｅｎ等¨叫也通过Ｓｏｌｅｘａ测序技术分析了直肠癌患者血清ｍｉＲ．ＮＡ表达情况，结果发现直肠癌患者血清出现包括ｍｉＲ－９２在内的６９种特异ｍｉＲＮＡ，同时他们还分析

了ｔＮ，细胞肺癌病人的血清ｍｉＲＮＡ表达情况，结

果发现有２８种ｍｉＲＮＡ表达缺失而出现６３种正常人血清中不存在的ｍｉＲＮＡ，相关分析发现，一些ｍｉＲＮＡ如ｍｉＲ一１３４、ｍｉＲ一１４６ａ、ｍｉＲ－２２１、ｍｉＲ．２２２及ｍｉＲ－２３ａ在直肠癌、非小细胞肺癌患者的血清中均高表达。由此可见，肿瘤患者血清中存在一些“共性”的ｍｉＲＮＡ，如果仅以一种或几种ｍｉＲＮＡ作为某种肿瘤的诊断标志物可能会存在偏倚。

３．２血清／血浆ｍｉＲＮＡ与糖尿病

Ｃｈｅｎ等¨圳通过Ｓｏｌｅｘａ测序技术研究糖尿病患者血清ｍｉＲＮＡ表达情况，发现糖尿病患者血清ｍｉＲＮＡ表达谱同正常人明显不同，他们还比较了糖尿病患者血清和血细胞的ｍｉＲＮＡ表达谱，发现有８４种ｍｉＲＮＡ既存在血清又存在血细胞中，１７种ｍｉＲＮＡｓ只出现在血清中，２７种ｍｉＲＮＡ只出现在血细胞中。相关分析发现血清中的ｍｉＲＮＡ比血细胞更能反应糖尿病的状态。有趣的是，他们发现糖尿病患者血清特异出现的ｍｉＲＮＡ在肺癌患者中也出现了，推测这些ｍｉＲＮＡ可能与免疫系统相关，体现ｒ各种疾病共有的炎症反应状态。

３．３血清／血浆ｍｉＲＮＡ与妊娠

循环ｍｉＲＮＡ也可用作监测非病理性状况。Ｃｈｉｍ等Ⅲ１分析了血清中一组包括胎盘特异的ｍｉＲ—ＮＡ在内２８种ｍｉＲＮＡ，结果发现孕妇血浆中胎盘特异ｍｉＲＮＡ均升高了，他们提出通过检测ｈｓａ—

ｍｉＲ－５２６ａ、ｈｓａ—ｍｉＲ－５２７及ｈｓａｍ识－５２０ｄ＿５ｐ即可诊

断是否妊娠，他们还发现胎盘循环的ｍｉＲＮＡ与妊娠的不同时期也存在一定的联系。这表明胎盘ｍｉＲＮＡ能够用于妊娠的诊断以及妊娠不同时期的判别。

３．４血清／血浆ｍｉＲＮＡ与其他疾病

血清／血浆还可反映肝脏损伤情况，Ｗａｎｇ等协３用高浓度对乙酰氨基酚诱导小鼠肝损后发现血浆ｍｉＲ－２２、ｍｉＲ．１０１ｂ、ｍｉＲ一１２２及ｍｉＲ一１９２的表达与小鼠肝脏损伤呈时间及剂量依赖关系，而以血浆ｍｉＲ一１２２及ｍｉＲ一１９２作为分子标志物比用肝脏酶学指标评价肝脏损伤更敏感。我们前期分析了乙型

万　

方数据肝炎及丙型肝炎病毒感染病人血清ｍｉＲＮＡ表达情况，建立了慢性乙肝、乙肝合并肝硬化、乙肝合并肝癌及丙肝患者血清ｍｉＲＮＡ指纹图谱，结果显示通过ｍｉＲＮＡ指纹图谱能够正确的诊断不同的病毒感染及感染的不同疾病状态。

３．５血清／血浆ｍｉＲＮＡ在疾病治疗中的应用

血清ｍｉＲＮＡ的另一个重要功能是这些分子可以循环到机体的其他部位并发挥生理作用，这为疾病的治疗提供了契机。如同将小干扰ＲＮＡ（ｓｉＲ—ＮＡ）应用于疾病的治疗ⅢＪ，虽然ｍｉＲＮＡ作用的标靶还没完全确认，ｍｉＲＮＡ与疾病关系的研究仍在进行中，许多科学家已开始将ｍｉＲＮＡ作为治疗靶标的研究。向静脉中注射了ｍｉＲ一１６、ｍｉＲ一１２２、ｍｉＲ－１９２和ｍｉＲ．１９４拮抗剂后，小鼠的肝脏、肺、肾脏、心脏、肠、脂肪、皮肤、骨髓、肌肉、卵巢和肾上腺相应的ｍｉＲＮＡ水平都有所下降嵋７‘。Ｅｓａｕ等拉副使用反义核酸的方法抑制成年鼠肝细胞中肝特异性的ｍｉＲ．１２２，在正常鼠中导致血胆固醇水平降低，增加肝脂肪酸氧化，肝脏脂肪酸和胆固醇的合成降低。在由饮食诱导的肥胖鼠模型中，ｍｉＲ一１２２的抑制可降低血胆固醇水平以及改善肝脏脂肪变性，并伴有脂质相关基因的抑制。其他的一些研究通过给小鼠及猴静脉注射反义核酸或锁定核酸抑制ｍｉＲ．１２２也发现町降低ｆＩｌＬ胆崮醇水平。在另一项研究中，给前列腺癌异种移植的小鼠给予ａｎｔｉ—ｍｉＲ．２２１／２２２处理，可显著减少肿瘤的大小旧Ｊ。这些研究提示血清／血浆ｍｉＲＮＡ可作为疾病治疗的潜在靶标。

４问题与展望

尽管目前关于血清／血浆ｍｉＲＮＡ在人类疾病诊断和治疗中研究正在如火如荼的进行，血清／血浆中发现了一些肿瘤及疾病特异的ｍｉＲＮＡ，但在将血清／血浆ｍｉＲＮＡ真正用于人类疾病诊断和治疗之前，有几方面的问题必须解决。首先，目前还缺乏大规模的健康人群包括不同性别、不同年龄段的血清／血浆ｍｉＲＮＡ表达资料。因而，血清／血浆ｍｉＲ—ＮＡ在不同个体间的变化还需研究；其次，目前还缺乏血清／血浆内源性参照ｍｉＲＮＡ，细胞中广泛使用的参照ｍｉＲＮＡＵ６不适用于血清；我们目前通过在血液中加入外源性人工合成的ｍｉＲＮＡ如线虫的ｃｅｌ．ｍｉＲ－３９、ｃｅｌｍｉＲ－５４、ｃｅｌ．ｍｉＲ－２３８作为参照ｍｉＲ－ＮＡ，这样保证了结果的准确性和重复性；另外，根据现有研究发现。一些疾病存在“共性”的ｍｉＲＮＡ，只有通过大量研究找出某种疾病特异的某

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种或几种甚至几十种ｍｉＲＮＡ，才能将其用于疾病的诊断标志物；最后，在将其作为一种治疗靶标前，还必须理解不同疾病中血清／血浆ｍｉＲＮＡ的产生机制，阐明其潜在的生物靶标。随着研究的深入，我们相信血清／血浆ｍｉＲＮＡ必将为疾病的诊断及治疗提供新的思路。参考文献

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（２００９—１１＿２５牧稿）

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血清/血浆microRNA及其应用

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赵康辰， 崔仑标， 史智扬， ZHAO Kangchen， CUI Lunbiao， SHI Zhiyang江苏省疾病预防控制中心病原微生物研究所,南京市,210009医学分子生物学杂志

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本文链接：http:///Periodical_gwyx-fzsw201002019.aspx