工序能力分析在药品生产控制中的应用

工序能力分析在药品生产控制中的应用

成都地奥集团生产部 谭利锋 钟路 李彤 杨温华 文巧

摘要：

工序能力分析是估计风险的一个有用工具，2010版新GMP1）共计20多处提到“风险”控制的相关内容。本文依据2010版药典的规定2），对不能用工序能力直接判断的固体制剂重（装）量指标，本文就不同工序能力下的合格率进行了分析评估。

关键词 ：工序能力（过程能力） 固体制剂 装量 重量 合格率

1 根据药典规定的分析

使用工序能力分析的方法，通常可以由工序能力指数直接判定产品检验合各的概率，这种情况一般对某个独立的个体而言。但药典的规定和这一情况往往有区别，许多情况下是抽取若干制剂（比如10粒、20粒），若其中超过一定标准的数量在规定范围内，且没有超标特别严重（通常是原范围加倍）的，就判合格，否者判不合格。这样就不能直接使用工序能力指数判断合格率，下面就工序能力指数与药典关于固体制剂重（装）量下合格率（检验通过率）的关系进行讨论。

药典是药物制剂的国家标准，药典规定的制剂合格范围是药品生产质量控制的法定依据。为了说明工序能力分析在制药生产过程中的应用，以药典关于单剂（根据实际情况可能是粒、袋、丸等）的重量规定为例导出药典规定下工序能力和检验合格率之间的关系，为工序能力分析在制药生产中的应用提供一个基础。 从药典中我们可以看到一个适用大量剂型的共同特点：

取10（20）剂测试，超过限度的不得多余2剂，并不得有1剂超过限度的1倍。

2 样本容量为10的重（装）量在不同工序能力下的合格率

以丸剂为例,2010版药典关于其重量差异规定：“取供试品10份，分别称定重量，再与每份标示重量相比较（无标示重量的丸剂，与平均重量比较），按表1的规定，超出重量差异限度的不多于2份，并不得有一份超出限度的1倍”。

根据这一规定，将这一类称为“样本容量为10”的一大类，用Excel计算得到不同工序能力指数下通过率如图1：

* 图中“10超2”应当理解为：10个个体中超标不超过2个

“1倍超0”应当理解为：没有任何个体超出范围的一倍

从上图得知，当工序能力指数达到0.83（2.5σ）时，10个个体中超标不超过2个检验合格率为99.98%，“没有任何个体超出范围的一倍”的合格率几乎100%，工序能力指数大于1.0（3σ）时，两项要求检验通过率几乎均为100%。

上图同时也说明，即使工序能力很低，依然有一定概率通过检验，工序能力分析的意义在于，即使通过检验，依然指出风险的存在；在工序能力较低的情况即使抽样通过检验，别人再抽样时，不合格的概率是很大的，这就是为什么检验合格而在复查（或者监督检查）时却不合格的原因。

工序能力的意义在于，在知道工序能力的情况下，知道通过检查的概率究竟是多少，这与某次抽样是否合格无关，也就是说，如果工序能力很低，即使检验合格，复测或者放行到市场上被抽检时合格的把握也是很小的。因此使用过程能能分析比检验单一的样本是否合格可靠得多。如果把这一技术用于生产过程监控，对产品质量的保证无疑是大有好处的。

3 样本容量为20的重（装）量在不同工序能力下的合格率

适用于片剂、滴丸剂重量差异合格率与工序能力的关系如图2：

* 图中“20超2”应当理解为：20个个体中超标不超过2个，

“1倍超0”应当理解为：没有任何个体超出范围的一倍

4 实际使用的几点建议

原则上讲，凡是有控制范围而又可以量化的指标都可以使用工序能力分析，在具体使用工序能力分析作为质量控制手段时，建议注意以下几点：

4.1 确认过程稳定

本文所有计算都基于总体服从正态分布即稳定生产状态，因此建议在使用过程分析这一工具前，应当对样品做一个直方图观察是否大致符合“中间大两头小”的分布并做卡方检验。如果不符合正态分布，应该先检查原因，加强控制，然后再使用过程分析。

4.2 样本尽可能大

每个批号取样不少于10个，实际生产过程中的取样量往往比这大得多，取样越多可靠性越高。每个样的样本容量应当与药典规定一致。

4.3 先取得经验，然后再铺开

如果用于生产过程控制，先试行取得经验，或者分析以前的生产记录并将分析结论作为正式使用这一方法的依据。

4.4 可用于发现改进的方向

目前没有见到有使用这一工具的强制规定，药品生产中的工序能力分析不是非用不可的工具；然而实际上工序能力分析不仅可以作为生产过程的质量控制有力工具，同时也可以用于发现改进的方向；当工序能力明显不足时，需要对生产

过程加以改进。

4.5注意本方法的局限性

凡是统计方法都会有误差，工序能力分析方法属于于统计分析方法的一种，在实际使用过程中也会有误差，因为实际过程总会和标准正态分布有一定偏差，尤其在产品“工序能力-合格概率”变化率较大的区域（也即图1、图2中曲线较陡的区域）准确度会比较差，根据一些公司实践6σ的经验，长期运行波动大约是1.5σ。但必须指出：各公司、各产品长期波动幅度肯定不一样，需要自己积累经验。

5 结语

作为质量控制领域内一种质量分析手段，在许多领域内受到了越来越多的关注。随着在制药行业内逐步的广泛采用，但将会对我国制药行业产品质量控制分析起到良好的促进作用。

6 参考资料

1）国家食品药品监督管理局 药品生产质量管理规范（2010年修订）

2）中国国家药典委员会 中华人民共和国药典 2010版 一部

3）Garth Boehm etc.The Use of Stratified Sampling of Blend and Dosage Units to Demonstrate Adequacy of Mix for Powder Blends http:///blenduniformity/imagespdfs/011003rec.pdf