化学药物口服缓控释制剂体内外相关性研究(2)

ChineseJournalofNewDrugs2010,19(10)

更明确地指出,IVIVC作为具有可预期的数学模型,描述了体外释放的程度和速率与体内相应的应答之间的关系,如血药浓度、药物体内吸收量1.2 分类

创建和评价IVIVC模型的主要目标就是建立释放度检查方法来替代人体生物等效性研究。根据这一目标,IVIVC的主要用途体现在两方面,首先是在临床研究期间或批准后,为药品生产过程发生变更(如处方、工艺等方面的变更)时的豁免生物等效性研究提供依据;其次是为更好地制定释放度质量标准提供依据。

根据对用途的有效性程度,即相关性预测体内药时曲线的能力,USP30 NF25将IVIVC划分为A级,B级,C级或多重C级相关。A级相关:表示体外整个释放过程与体内整个反应过程(如体外释放度与体内药时曲线或吸收药物量)之间的点点对应关系。B级相关性的创建依据统计矩原理,对体外释放时间平均值与滞留时间平均值或体内释放时间平均值进行比较,此类相关性不属于点对点的相关性,仅依靠它,不能预测出实际的体内血药浓度曲线。C级相关:单点对应关系,如体外释放度参数t50%,t90%等与药动学参数(如AUC,Cmax,Tmax)之间的关系。多重C级相关:将一个或多个药动学参数与释放度曲线中几个时间点的药物释放量相联系的一种对应关系。

从用途和药品注册角度考虑,A级相关提供的信息量最多,是药品审评机构推荐的首选方法。多重C级相关与A级相关作用相当,然而若可建立多重C级相关,A级相关也有可能建立,此时应优先选择A级相关。C级相关一般用于制剂处方筛选早期阶段。B级相关一般不适用于药政注册。2 IVIVC的创建和评价

2.1 可行性评估

根据我国 药品注册管理办法 ,药品注册实行 两报两批 政策,即临床研究和上市均需要申报和审批。如果批准进行临床研究的口服缓控释制剂没有达到预期临床效果,需要进一步调整处方或工艺时,就必须针对修改后的处方工艺再次向药监部门申报,无疑加大了申请人的时间成本。并且,如果缺少合理的实验设计,无法准确了解影响体内结果的制剂因素,再进行一次临床研究仍将面临较大的风险。为了有效控制和减少研发口服缓控释制剂的风险, 口服缓控释制剂药学研究技术指导原则 建议

年第[2-3]

临床研究阶段选择两种或三种不同释药速度的处方

同时进行体内试验,比较其体内血药浓度 时间曲线,有利于选出具有适宜体内释放速度的处方,这同时也为开展体内外相关性研究提供了便利条件

[4]

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理论上,任何一种口服缓控释制剂都有可能建立IVIVC,但目前没有一种体外方法能够完全模拟动态复杂的体内过程,综合诸如技术难度、研发时间、经费等因素考虑,不是所有的药品都适合建立IVIVC。一般认为,具备以下条件建立IVIVC的可行性较高: 药物的释放过程是整个吸收过程的限速步骤。 药物在胃肠道内或胃肠道壁不发生或只发生少量降解或代谢。 在不同生理状态下,胃肠道对药物的吸收没有显著变化。同时,还应该注意到,个体差异较大或者受疾病状况影响较大的药物,也存在创建IVIVC的困难。另外,还有一些药物在体内释放的影响因素可能较为特殊,难以通过体外方法模拟,此时建立IVIVC也较为困难。当然,这不意味着不具备以上条件者就不可能建立IVIVC,只是难度相对较大。

综上,在我国目前的法规体系下,对开展IVIVC研究有助于降低研发口服缓控释制剂的风险,但是在决定创建IVIVC之前,我们首先要认识到,每一个IVIVC都是个案化的,全面系统的获知药物分子的理化性质、生物药剂学性质和制剂的处方设计及其与胃肠道的交互作用,对于评估创建IVIVC的可行性、分析体内数据用于指导创建工作、设计具有预测性的体外释放度试验、解释预期和未预期的实验结果都具有非常重要的作用。2.2 IVIVC创建

美国药典、食品药品监督管理局(FDA)及许多公开发表的文献均介绍了如何创建口服缓控释制剂的IVIVC,可供参考。以A级相关为例,一般的创建步骤为: 选用几种不同释放速率(如慢速、中速、快速释放)的处方,对于不受释放介质影响的药物,也可选用具有单一释放速率的处方。 获得上述处方的体外释放度数据和体内血浆浓度数据。 选择合适的反卷积方法求算每种处方和每名受试者的体内吸收/释放时间过程。 建立体外释放度与体内吸收/释放时间过程的相关性。建模过程中建议注意以下事项: 具有不同释放速率的2种或2种以上处方应具有一致的IVIVC相关性特征,即不同的体外释放度特征应具有相应不同的体内吸收度特征。创建IVIVC模型至少使用两种具有不