北大神经生物学课件6-3神经系统退行性疾病基础

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Immunoblotting analysis, immunocytochemical staining and double immunostaining in AD brain

Oyagi, Asahara, Chui et al. FASEB J. 2005

崔德华 DH Chui

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Summary (3)1. Intracellular Aβ42 directly activated the p53 promoter β resulting in p53-dependent apoptosis. 2. Remarkably, accumulation of both Aβ42 and p53 was found in β some degenerating-shape neurons in both mice and AD cases. 3. Thus, the intracellular Aβ42/p53 pathway may be directly β relevant to neuronal loss in AD. 4. Intracellular Aβ42 may cause p53-dependent neuronal Aβ p53apoptosis through activation of the p53 promoter; thus demonstrating an alternative pathogenesis in AD.

Oyagi, Asahara, Chui et al. FASEB J. 2005

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Structure of Human GSK3

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GSK-3α is required for Aβ production α β

CHO-APP695 cells were transfected with GFP or GSK-3a, and secreted Ab42

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Aβ Lithium blocks Aβ accumulation in cultured neurons and in Aβ the brains of mice overproducing Aβ peptides

Embryonic cortical neurons were infected with SFV containing wild-type APP (APP-WT) or APP-Swedish (KM670/671NL), then treated with LiCl for 24 h.

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GSKEffects of GSK-3β on AD

kinesin oAβ β GSK-3β β

Axonal transport degradation Neuronal loss p53

Synapse loss

Akt

Memory loss

tauGSKGSK-3β Inhibitor

Tau accumulation

NFT formation

This suggests that inhibiting GSK-3β is a promising AD therapy β崔德华 DH Chui

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Therapeutic Approach for Alzheimer Disease

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Therapeutic Approach for Alzheimer Disease

1. AD的一般护理、经济、法律 AD的一般护理、经济、 的一般护理 2. 西医药治疗 胆碱酯酶抑制剂疗法 AD的新免疫疗法 AD的新免疫疗法 抗炎疗法 gama和beta-APP分泌酶抑制剂疗法 gama和beta-APP分泌酶抑制剂疗法 GSK-3beta抑制剂疗法 GSK-3beta抑制剂疗法 其他 3.中医药治疗 3.中医药治疗崔德华 DH Chui

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乙酰胆碱与AD 乙酰胆碱与AD

AchE) 1)中枢乙酰胆碱含量下降、胆碱乙酰化酶(ChAT)、胆碱酯酶 (AchE) 中枢乙酰胆碱含量下降、胆碱乙酰化酶(ChAT)、胆碱酯酶 )、 活性降低或乙酰胆碱受体( AchR、 AchR) AD的主要病 活性降低或乙酰胆碱受体(M-AchR、N-AchR)敏感性降低是 AD的主要病 理改变之一。 理改变之一。 2)胆碱能神经元主要位于纹状体、伏隔核、嗅结节、海马和皮质2-4层 胆碱能神经元主要位于纹状体、伏隔核、嗅结节、海马和皮质2

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Acetylcholine a) Ach synthesis b) Ach degradation

Tau

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Alzheimer diseaselossMemory loss->Dementia

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胆碱抑制剂与AD 胆碱抑制剂与AD胆碱抑制剂； 胆碱抑制剂； 安理申(Donapezil, 奈哌齐，商品名Aricept 安理申(Donapezil,多奈哌齐，商品名Aricept) 艾斯能(rivastigmine,利凡斯的明，商品名Exelon 艾斯能(rivastigmin

e,利凡斯的明，商品名Exelon) 加兰他敏(galantamine,加兰他敏，商品名Reminyl 加兰他敏(galantamine,加兰他敏，商品名Reminyl)美金刚胺 (Memantine) Memantine)患者的症状是可能的。 利用药物减轻早期 AD 患者的症状是可能的。到 2002 年 1 月，FDA 已批准了用于提高记忆力和减缓 AD 病情 发展的药物。 发展的药物。 乙酰胆碱酯酶的抑制剂，通过抑制中枢突触间隙的乙酰胆碱酯酶的活性，阻止乙酰胆碱(Ach)的分解，提高患 乙酰胆碱酯酶的抑制剂，通过抑制中枢突触间隙的乙酰胆碱酯酶的活性，阻止乙酰胆碱(Ach)的分解， 者脑中Ach的水平(Ach含量降低是AD主要病理变化之一),可以改善早期AD的症状 但并不是针对病因的根治。 Ach的水平 含量降低是AD主要病理变化之一),可以改善早期AD的症状， 者脑中Ach的水平(Ach含量降低是AD主要病理变化之一),可以改善早期AD的症状，但并不是针对病因的根治。 第四种美金刚胺则是NMDA受体的拮抗剂，它不仅可拮抗兴奋性氨基酸的兴奋毒性， 第四种美金刚胺则是NMDA受体的拮抗剂，它不仅可拮抗兴奋性氨基酸的兴奋毒性，还可以防止细胞内钙的聚集及 NMDA受体的拮抗剂 超载而造成神经细胞的损伤和凋亡，应用NMDA受体低亲和性非竞争拮抗剂治疗痴呆， NMDA受体低亲和性非竞争拮抗剂治疗痴呆 超载而造成神经细胞的损伤和凋亡，应用NMDA受体低亲和性非竞争拮抗剂治疗痴呆，显示了神经保护和提高胆碱 能功能的作用。 能功能的作用。 这些药物已被证实能够改善记忆效果，且副作用更少。遗憾的是，这些药物并非对每个人都有效， 这些药物已被证实能够改善记忆效果，且副作用更少。遗憾的是，这些药物并非对每个人都有效，而且其疗效仅 患者。 限于早期和中期 AD 患者。

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AD的新免疫疗法 AD的新免疫疗法

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History of passive antibody therapyIn the early 1890s, Behring and Kitasato found that injecting nonlethal doses of tetanus toxin into animals causes the animals' blood to develop the ability to neutralize the toxinin 1901, von Behring was awarded the first Nobel prize in Medicine.

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Inflammation and immune mechanisms in Alzheimer’s disease

Dennis J. Selkoe NATURE VOL 420 19/26 DECEMBER 2002

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