循证医学的概念与步骤

循证医学的概念与步骤

首都医科大学附属北京朝阳医院 陈清

我今天跟大家讲，如何理解和运用循证医学的证据。

我们不是神医，我们在临床工作中，过去往往凭一些经验来处理些临床问题，有人说我有什么好的秘方，好的方法如何如何有效，这些东西到底可信不可信，都没有一个很重要或是大规模的临床试验来证实，比如说我们的中药，中医。为什么到现在发展都不如西医呢，就是因为我们缺乏那种循证医学的证据，这就是我们今天要谈的循证医学对现在医学的影响。

要讲的内容我们大概有四个方面，一个是循证医学的概念或步骤，第二个是循证医学与临床指南的关系，还有循证医学的高效证据的举例，另外在新生儿系统那种循证证据对我们一些启示。

我们在临床中靠什么进行呢？一个是临床实践，因为医学是一个实践性很强的职业，那是要靠我们临床实践，在临床实践中要有科学的思维方式，而我们的这种思维方式来源于什么，一个是来源于的实践的经验，一个是来源于循证的证据。

那什么是循证医学呢？（ Evidence-Base Medicine EBM), 建立在证据之上的医学我们叫循证医学，就是慎重准确的和明智的运用当前所获得的最好的研究证据，同时结合临床医生个人的专业技能和多年的临床经验，考虑病人的价值和愿望，将这三者，一个是研究的证据，一个是专业的技能，一个是价值和愿望，这三者完美的结合起来，制定每个病人最佳的诊治措施，这我们叫循证医学。它是由 David Sachett 在 2000 年的时候给下的定义。 循证医学大概是起源于八十年代初期，到九十年代以及到后来的九三年，九五年一周，到我们中国是一九九七年，以及 Cochrance 的中心的成立和九九年，这个中心正式注册为

世界的第十三个中心，我们中国循证医学是在九七年开始的，也是亚洲唯一的一个中心，这可以从八十年代初期一直到九七年等等，这标志一个循证医学迅速的发展和壮大的过程。

我们说循证医学体验什么，比如说改善生活方式，比如说戒烟可以降低死亡率；减轻体重，注意饮食和锻炼可以减少 2 型糖尿病的发生，低饱和脂肪酸饮食可以改善血脂异常等等，那么这些，到底是不是真实的呢？

还有，在改变生活方式中，对于所谓致死率和致残率的预后研究中是否可以，就是生活方式干预是否可以减少这种致死率和致残率的发生呢？还没有得到证实，但是推荐所有患者及其生活方式的干预，因为在长期大规模的人群研究当中，即使降压幅度很小，也可以减少心血管事件的风险，但是在这里面我们生活中还可以说，比如说补补钙，补补镁，减少咖啡因的摄入，和精神减压法，这些可不可以也减少致死率和致残率呢，这没有很明确的证据表明，而前面讲的戒烟等等，这些已经有一些循证医学的证据证明是有效的。

在循证医学里面，我们刚才讲有三个方面的完美结合起来，那么就称其为三要素，第一个要素就是临床医生的专业技能和经验，第二个是要有临床的证据，第三个是患者一定要参与，这种高质量临床研究证据，临床医生的专业技能和经验都是必备条件，充分考虑患者的愿望，患者参与治疗措施的选择，这很重要。比如说，我们有好的证据，也有好的医生，可是病人不愿意参与，或者我们没有钱，经济能力不行，那也是不可能，或者有好的证据，病人也愿意，但是我这里没有这样的专业人才，医生的技能和经验局限，也是不行的。

循证医学和传统医学的区别有哪些，我们首先列个表来说明，传统医学和循证医学就决策依据来讲，在传统医学里我们大多是依据个人的经验，高年资医师和专家的指导，还有我们翻阅过去的教科书，医学器械的研究报告，疾病的发病机率等等，而循证医学呢，是依据的最佳研究证据和临床技能，及患者价值的结合。这三方面的结合，不再是像传统的单纯依靠经验和教科书以及高年大夫的指导，一心只强调疾病的发病机理等等，在判断疗效依据方面，传统医学主要重视一些中间的指标，比如实验室检查的指标，影像学指标等等，而循证医学关注的是终点指标，比如说死亡率，重要事件的发生率，生存的质量，卫生经济学指标等等，临床实验研究，在传统医学里面，一个或少数医院，或者是医生完成的观察，样本例

数通常是很有限的，而循证医学，多数是跨国的，几十甚至是上百家医院参与的研究，多数是多中心、大规模、前瞻的随机双盲的研究。因为病人是否参与，传统医学，病人一般不参与医疗的决策，在循证医学里边我们需要病人参与医疗的决策，对卫生经济学的评价，传统医学是没有的，循证医学是需要有的，这就是循证医学和传统医学模式的区别。

我们刚才讲这些循证医学三要素之一就是要有良好的证据，那么要引用这些证据首要考虑的就是，我们首先考虑的是如果这个病不治疗，病人会有什么后果，比如一个病人的嗓子疼，扁桃腺发炎了，你是治还是不治啊？不治疗的后果是什么。我们另外一个还要考虑最佳证据，临床应用或难定的证据，提供进一步的研究，比如说，有人说这样管用，有人说不管用，甚至提出矛盾的时候，但也给我们一个进一步研究的机会，治疗后是否利大于害，应推广利大于害的疗法，而不只考虑药物的疗效，而忽略其导致副作用的一面，无效或者有害，我们都应该是停止或废弃的临床应用，另外这几个病人是否与研究证据中纳入的病人有很大的差异，甚至研究结果不能使用呢？就是我们的证据，因为循证医学它是研究具有某一特定的人群的医学，他是一个整体人口看，这一人群用过什么什么的治疗，它的有效率是多大，它会出现什么什么的反应，这是一个整体，那么它是具有某一特征的，那我们单对的是某个个体，这个个体所具的特征，与这个证据所具的人群的特征，是否是一致呢？因为有些东西是可以完全不要的，主要是因为病人的社会人口学特征或病理生理特点来决定的，另外研究中的干预措施可行性如何？而你是用什么什么措施，可行吗 ? 它的费用，药物，相应的技术，同时还要考虑病人的价值观，及对疗效的期望值。

经验医学的研究证明，我们举个例子，过去凭经验，说心痛定可以有效的降血压，事实也是这样的，而且对肝肾等脏器也没有副作用，而降压非常迅速，含到舌下，血压很快就下来了。但循证医学的证据表明，心痛定可以增加心肌梗塞的风险，而且剂量越高风险的增加就越明显，而以长效钙拮抗剂，比如说波依定，甚至是（罗西平）等等，络活喜，为基础的单一或者其它的药物联合使用，治疗高血压安全有效，并没有发现增加心肌梗塞或死亡的风险，那么如果我们医生获得了这样的证据，那么在临床试验中，自然会放弃那些有害的治疗，所以心痛定已经在临床被逐渐的淘汰了。

另外比如对甘油三酯的认识，我们过去很少重视甘油三酯的水平，因为甘油三酯跟冠心病的危险性没有什么太大的差别，但是随着循证医学的研究， Woscop 认为甘油三酯是冠心危险性预测因子， Procam 是在同一就是 HDL-C 第一位的单位中或者是高密度脂蛋白这个水平的这个亚组中，它们在同一水平的情况下，冠心病事件是随着甘油酸的升高而增加的，这也提示甘油三酯对冠心病的贡献。还有其他的研究里面也证实，任意的一个高密度的 hdlc 的水平，也是可以看出，冠心病的危险性是随着甘油三酯的水平升高而增加， COLTS 研究也证明，甘油酸的水平是明确的独立危险因子，特别是，而且它标明当甘油三酯低于 2.6 个 mmol ／ L 的时候，它的生成率明显高于甘油三酯大于 2.6mmol ／ L 的患者，还有 Austin 报道了甘油三酯是冠心病独立危险因子的有力证据，甘油三酯的升高对心血管危险性，在男性增加 30% ，女性增加 75% ，提示我们女同志的甘油三酯的升高更加应该受到重视。

所以富含甘油三酯的脂蛋白与动脉粥样硬化之间的关系，也有证据的研究，我们知道甘油三酯很少游离在血浆之外，对机体主要是作为营养来源， LPL 酶可以降解甘油三酯为游离的脂肪酸，向机体供能。另外，储存于脂肪组织的甘油三酯在脂肪动员时，释放大量的游离脂肪酸供应能量。研究也表明，富含甘油酸脂促进了血浆载脂蛋白 AI 的代谢清除，就说，由于甘油三酯的生成使得高密度脂蛋白中的载脂蛋白 AI 代谢速度加快了，那也就是这个（ HDL ）的寿命缩短了，而 HDL 我们说具有逆转动脉粥样硬化的作用。含有多不饱和脂肪酸的重组的高密度，使得颗粒中中的载脂蛋白 AI 对盐酸胍变性稳定性较差，而且它的 apoAI 构成就是载子蛋白 AI 的构性也发生了变化，这也反过来说，甘油三酯改变了高密度脂蛋白中的 apoAI 的构型，那就决定了加速了 HDL 的分解速率，也就降低了 HDL 的逆转动脉粥样硬化的作用，而血浆高密度脂蛋白胆固醇浓度，对于胆固醇的逆转似乎没有影响，胆固醇浓度对胆固醇逆转来讲没有太多的影响。而胆固醇脂转移蛋白，促进极低密度脂蛋白的甘油三酯转移到高密度的脂蛋白中，就是说胆固醇脂转移蛋白，可以使得在极低密度里面的甘油三酯转移到高密度，这就加速了 HDL 的成熟和代谢，肝脏中的甘油三酯酶，我们叫甘酯酶，可以催化水解富含有甘油三酯的脂蛋白，而高甘酯酶的活性导致了 HDL2b 或 HDL 2A 的浓度的减少，而甘酯酶活性的变异对最小的 HDL, 我们叫 HDL3b 或 HDL 3c 的影响比较小，它的逆转动脉硬化的作用也是比较弱。

有一种现象我们看到了甘油三酯的增加冠心病的危险事件是增加这个现象以后，基础医学就是随之研究解释这种现象的发生，我们前一段幻灯片里讲了，由于甘油三酯可以缩短 HDL 的寿命，所以 HDL 我们有一些极低密度的载脂蛋白，把其中的甘油三酯转移到 HDL 中，而且天然的 LDL-C 也就是低密度胆固醇，我们讲他的治动脉粥样硬化是比较弱的，有的时候虽然水平高但是并不是很强，这就提示我们说 HDL-C 的这个数量外，颗粒的大小，数目电荷等物理特性以及脂质载脂蛋白的组成，含量和构型，唾液酸的含量糖化氧化等化学性质均对其动脉粥样硬化起决定影响，就是说我们除了注意 LDL-C 的量以外，更加重视它的质，就是 LDL 的异质性受血甘油三酯水平的影响。甘油三酯可以影响 H-LDL 也可以影响 HDL 的性质， LDL-C 百分比的减少，较绝对值变化更能反映冠心病降脂要求，就是百分比的变化比绝对值的减少可能更有意义，这些资料未考虑 LDL 的异质性问题，我们过去强调 LDL 降到一定低的水平，讲绝对值，没有考虑到 LDL 的异质性，也是冠状动脉危险干预项目中这个研究结果发现 LDL 成 B 型分布者治疗后明显改善，就是说我这个患者是 B 型分布的通过我们降脂治疗，改变的比较明显，而成 A 型分布的并没有获益，那就是 A 型分布的结构有异常，我们应该改变它的值。像贝特类和烟酸类，虽然纠正了 LDL 大小异常，但又转移性升高了 HDL 的数量，就是说我们知道贝特类和烟酸类它都能降低甘油三酯，降低了甘油三酯也就改变了 LDL 的大小异常，也就是它的异质性改变了，但是又同时升高了它的数量，这也是提示我们在治疗甘油三酯的时候虽然可以减少 LDL 的异质性，但是它的数量也增加了，那么我们同时也要降低 LDL 数量，既要注意它的数量，又要注意它的质，所以联合运用现有他汀类或应用新一代对甘油三酯和胆固醇均有较强降级作用的他汀类如阿伐他汀、色利他汀同时纠正 LDL 的量和质的异常，是否防止冠心病更有效？我们可以再去猜测，但是猜测都需要有待于进一步研究证实来获取更多的证据。

因此根据那些有限的循证医学提出的证据，也看到了这种现象所以我们血脂异常防治措施里面，除了降低总胆固醇低密度脂蛋白还要降低甘油三酯的水平，但是不同的疾病的不同危险因素降低 LDL-C 这个水平是不太一样的，甘油三酯这三个都差不多。

那么也有一些循证医学，这些药物就是对于用于降低 TG 这些药，像贝特类，烟酸类，欧米伽 3 脂肪酸，他汀类或胆固醇吸收抑制剂等等这几类的药，那么这些药对血脂异样参数的影响是不太一样的，你看对于 HDL-C ， LDL-C ， TG 和 LP(a) 的影响等等，像烟酸对 LP （ a ）的作用是比较强的，但是烟酸也有它不利的作用，比如说潮红，尿酸增加，引起痛风的发作等等，这是我们要考虑的，这些给我们提出的证据，就是我们在选取这些药的时候是要参考患者实际这个血脂的水平和分布。

那么我们下面讲讲，前面讲了循证证据的重要性，以及循证对我们制定质量，对我们临床指导的意义，那么循证医学的实施步骤是什么 ? 首先是要提出问题，我们通过采集病史体格检查，提出要解决的问题，这叫寻找问题。第二个，找出了问题，那我们就找证据。寻找证据，依据需要解决的问题进行文献检索，我们找到了很多的证据，张三说这样治疗有效，李四说那样治疗有效等等，各有各的证据，那我们就要判别，明辨是非，就是说对文献进行评价，进行严谨的判断，哪个的真实性可靠性比较好，恰当的运用。我们找到最实际最有利的证据，而跟我的患者最接近的，因为循证医学它是研究群体的，那我现在面临的是单个的病人，那我就找一个跟我的病人，我的病人跟他们的哪个情况，条件比较接近，那么以后我们还要评估这个结果，采取最实际的诊断方法，愈后估计安全有效的治疗方法，对病人个体化治疗。 那么这证据是谁说的？就是来源于什么地方，我们有很多的数据库，还有各种的网站，以及其他好多专著。我们可以看看 cochrane 的图书馆，我们查询了这么多的网址，还有一些跟质量相关的证据来源，就是说你这个质量是依据什么证据，我们都可以上网查。还有一些比较权威性的文学数据库 medine 等等，也有循证医学的网站，大家都是很方便的。

数据库就是图书馆通过查询可以免费获得这些系统的评估这样，美国的 national guideline clearinghouse （ nGC ）是一个提供临床实践指南和相关证据的功能完善的数据库 至今已有九百个指南。这些网址大家可以记下来看看。还有权威的医学文献数据库比如 medine 。

期刊和专著，我们具有循证医学特色的文献，主要分散发表在部分权威杂志上，或集中发表在循证医学的专业杂志上。还有一些中国循证医学杂志，还有一些专著等等。

这些网站可以方便我们临床医生快速的检索循证证据，它也可以对多个数据库进行系统评价的摘要等等，都可以查到的，有时还可以直接检索出刊在系统评价杂志的评论性文章。

幻灯片 23 显示的是 Cochrane 图书馆主页，比如说我们查肺癌，关于肺癌诊断和治疗的时候我们可以直接上网去查。

我们还有些中文的关于肺癌的比如说肺癌高发区化学预防研究，还有些治疗小细胞肺癌的病例总结等等，中西医结合治疗晚期肺癌等等，这都是一些研究的小证据。我们可以查一些外文的网上的一些东西。对肺癌进行进一步的搜索，我们可以找到很多你所需要的东西，假如我们要查心血管呢，临床证据，也有血液的、心血管的、儿童的等等，这个操作起来是非常方便的。 但是目前的问题是什么呢？我们医生所得到的证据往往都是由厂家提供，他具有片面性，不客观，有时使得我们把某些证据当成了指南，证据与具体患者情况不相符，比如说对同一问题，不同实验的矛盾结论没有明确解释。

所以厂家的相互竞争就象斗鸡一样，都在强调自己的优势，别人的弱势，使我们临床医生比较困惑，到底采用哪种研究证据比较好。

那么如何提出问题呢，我们在临床过程中一是要善于发现，认真研究和发现我们去询问去探讨，我们可以从病史，通过查体，化验的分析病人存在的问题是什么，我们要认真地去调查。