第39章 β-内酰胺类抗生素——定稿

第39章 章 β-内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素(β-Lactam Antibiotics)

学习内容

基本要求掌握： 内酰胺类抗生素的作用机制； 内酰胺类抗生素的作用机制 掌握：β-内酰胺类抗生素的作用机制；天然青 霉素的抗菌谱 体内过程、临床应用、 的抗菌谱、 霉素的抗菌谱、体内过程、临床应用、 不良反应和防治；广谱青霉素类抗菌谱 不良反应和防治；广谱青霉素类抗菌谱 及临床用途；第三、四代头孢菌素类抗 及临床用途；第三、四代头孢菌素类抗 生素的特点。 生素的特点。 熟悉： 内酰胺类抗生素 半合成青霉素的分 内酰胺类抗生素、 熟悉：β-内酰胺类抗生素、半合成青霉素的分 类及代表药物；头孢菌素类抗生素各代 类及代表药物；头孢菌素类抗生素各代 特点。 特点。 了解： 内酰胺类抗生素的耐药机制 其他β内酰胺类抗生素的耐药机制。 了解：β-内酰胺类抗生素的耐药机制。其他 内酰胺类的代表药物及其应用。 内酰胺类的代表药物及其应用。3

引

言

2004~2006年某院抗菌药使用品种及零售额构成比 2004~2006年某院抗菌药使用品种及零售额构成比品种构成比β-内酰胺类 氟喹诺酮 大环内酯类 氨基糖苷类 其他类80 60 40 20 0引自：中国医院用药评价与分析， ):356-8 引自：中国医院用药评价与分析，2007,7(5): , ( ):4

零售额构成比

基本结构 β-内酰胺环 内酰胺环Oamidase R C NH CH CH O C N S CH3 C CH3R1 O C NH O B A N COOR2 S

B A

CH COOH

penicillinase青霉素类： 青霉素类：6-氨基青霉烷酸

头孢类：7-氨基头孢烷酸 头孢类：

β-内酰胺环，为抗菌活性之关键。 内酰胺环，为抗菌活性之关键。5

R

抗菌活性强 抗菌谱广 毒性低 疗效高 品种多

O

N

β-内酰胺环

一、分类

⒈青霉素类

R- CONH

B

S A

N O 6- 氨基青霉烷酸(6氨基青霉烷酸( APA) )

CH3 CH3 COOH

青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5 按抗菌谱和耐药性分为5类： 窄谱青霉素类:青霉素G 青霉素V 窄谱青霉素类:青霉素G、青霉素V 耐酶青霉素类: 耐酶青霉素类: 甲氧西林、氯唑西林、 甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林 广谱青霉素类:氨苄西林、 广谱青霉素类:氨苄西林、阿莫西林 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类: 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类: 羧苄西林、 羧苄西林、哌拉西林 抗革兰阴性菌青霉素类: 抗革兰阴性菌青霉素类: 美西林、 美西林、匹美西林8

⒉头孢菌素类

R1-CONH

N R2 O COOH 7- 氨基头孢烷酸(7氨基头孢烷酸( ACA) )

B

S A

头孢菌素类

按抗菌谱、耐药性、肾毒性分为： 按抗菌谱、耐药性、肾毒性分为： 第一代:头孢拉定、头孢氨苄 第一代:头孢拉定、 第二代:头孢呋辛、 第

二代:头孢呋辛、头孢克肟(wò) ) 第三代:头孢哌酮、 第三代:头孢哌酮、头孢噻肟(wò) 、头孢克洛 ) 第四代: 第四代:头孢匹罗10

碳青霉烯类、头霉素类、 碳青霉烯类、头霉素类、 氧头孢烯类、单环β 氧头孢烯类、单环β-内酰胺类

其他β ⒊其他β-内酰胺类

棒酸和舒巴坦类

⒋β-内酰胺酶抑制药 ⒌β-内酰胺类复方制剂优立新、奥格门汀、替门汀、 优立新、奥格门汀、替门汀、泰能

第一节 β-内酰胺类抗生素的共性

一、药理作用(抗菌谱): 药理作用(抗菌谱):对大多数G 对大多数G+菌、G-菌、放线菌、螺旋体有强 放线菌、 大抗菌作用，为繁殖期杀菌剂。 大抗菌作用，为繁殖期杀菌剂。

一、药理作用(抗菌谱): 药理作用(抗菌谱):敏感菌具体如下： 敏感菌具体如下： (1)G+球菌：葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌 球菌：葡萄球菌、肺炎球菌、 杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌、 (2)G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌 (3)G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 球菌：脑膜炎奈瑟菌、 ⑷ G-杆菌：伤寒沙门菌、大肠埃希菌 杆菌：伤寒沙门菌、 (4)螺旋体：钩端螺旋体、 (4)螺旋体：钩端螺旋体、梅毒螺旋体 螺旋体 (5)放线菌 (5)放线菌 对真菌、原虫、立克次体、病毒等无作用。 对真菌、原虫、立克次体、病毒等无作用。13

二、抗菌作用机制 作用于青霉素结合蛋白(penicillin作用于青霉素结合蛋白 binding proteins, PBPs),抑制细菌细 ， 胞壁合成， 胞壁合成，菌体失去渗透屏障而膨胀 裂解。 、裂解。 哺乳动物：没有细胞壁， 内酰胺类 哺乳动物：没有细胞壁，β-内酰胺类 抗生素对人和动物的毒性很小。 抗生素对人和动物的毒性很小。 对繁殖期细菌的作用较静止期强。 对繁殖期细菌的作用较静止期强。14

葡萄球菌

给药后的葡萄球菌

三、耐药机制 产生水解酶 “牵制机制”或“陷阱机制” 牵制机制” 陷阱机制” 改变PBPs 改变 改变菌膜通透性 增强药物外排 缺乏自溶酶16

产生水解酶β-内酰胺酶 内酰胺酶 青霉素酶、 青霉素酶、头孢菌素酶等 可水解β-内酰胺环， 可水解 内酰胺环，使药物丧 内酰胺环 失抗菌活性。 失抗菌活性。

“牵制机制”或“陷阱机制” 牵制机制” 陷阱机制”内酰胺酶可与某些耐酶β β-内酰胺酶可与某些耐酶β-内酰 胺类抗生素(如3代头孢)迅速结合， 胺类抗生素( 代头孢)迅速结合， 使药物停留在细菌细胞膜外间隙中，不 使药物停留在细菌细胞膜外间隙中， 能到达作用靶位-PBPs发挥抗菌作用。 能到达作用靶位-PBPs发挥抗菌作用。 发挥抗菌作用

改变PBPs 改变PBPs可发生结构

改变或合成量增加或产生新的PBPs, , 可发生结构改变或合成量增加或产生新的 使与β-内酰胺类抗生素的结合减少， 使与 内酰胺类抗生素的结合减少，失去抗菌 内酰胺类抗生素的结合减少 作用。 作用。 如耐甲氧西林金葡菌具有多重耐药就与产生新 有关。 的PBPs有关。 有关 多重耐药性： 多重耐药性：指同时对三类或三类以上常用抗 微生物药物发生的耐药性。 微生物药物发生的耐药性。19

改变菌膜通透性敏感G 敏感G-菌产生的耐药 改变跨膜通道孔蛋白(porin)结构， 改变跨膜通道孔蛋白(porin)结构，导 (porin)结构 致β-内酰胺类抗生素进入菌内大量减 少而耐药。 少而耐药。 如大肠埃希菌、 如大肠埃希菌、鼠伤寒沙门菌

三、耐药机制

增强药物外排： 增强药物外排：主动流出系统

缺乏自溶酶