自身免疫性肝炎诊治

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自身免疫性肝病的诊断和治疗上海第二医科大学附属瑞金医院感染科

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肝脏疾病的分类 病毒性肝病 化学损伤性肝病 非酒精性脂肪性肝病 自身免疫性肝病 胆汁淤积性肝病 遗传代谢性肝病 血管性肝病

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自身免疫性肝病 (autoimmune liver disease,ALD) 自身免疫性肝炎(AIH) 肝细胞 原发性胆汁性肝硬化(PBC) 胆管上皮细胞 原发性硬化性胆管炎(PSC) 胆管上皮细胞 自身免疫性胆管炎(AIC) 胆管上皮细胞 重叠综合征 (Overlap Syndromes)

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自身免疫性肝病(ALD)发病机理 宿主易感性 免疫耐受的打破 诱发因素 靶细胞的损害和疾病

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宿主易感性 AIH,PBC– 女性多见， – 伴随其他自身免疫疾病

PSC– 男性多见 – 溃疡性结肠炎(60%) – 伴随其他自身免疫疾病

HLA相关的自身抗体– DR3:抗肌动蛋白抗体 – DR4:抗平滑肌抗体，抗dsDNA

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免疫耐受打破 免疫耐受状态– 机体免受自身攻击的调节机制

免疫耐受的打破– 是自身免疫性疾病发生的关键 – 导致机体免疫系统尤其是细胞免疫对自身抗原的 攻击

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诱发因素 机体对自身抗原的免疫反应– 内源性抗原的暴露 – 外源性物质的侵入如病原微生物 与机体有共同的抗原决定簇 形成半抗原

– 机体免疫监控功能异常 – 抗原可以是自身的或外来的，但一定与自身的抗 原有交叉反应

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自身免疫性肝炎 (autoimmune hepatitis,AIH) 1950年Waldenstrom首次报道。 (年轻女性，黄疸，高γ 球蛋白血症和闭经，后发展 为肝硬化。) 曾称为狼疮样肝炎。 (性别和年龄分布与系统性红斑狼疮相似，常同时 伴有其他自身免疫性疾病。) 1965年Mackay等首次提出自身免疫性肝炎的概念。 1992年正式命名为自身免疫性肝炎。 1999年制订了AIH的诊断标准。

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自身免疫性肝炎 一种特发性的累及肝脏实质的非化脓性炎症性肝病。 以女性多见，血清转氨酶升高明显，高γ球蛋白血症， 出现循环自身抗体为特点。 伴有其他自身免疫性疾病，如桥本甲状腺炎、溃疡 性结肠炎、类风湿关节炎、肾小球肾炎等。 病理特点：肝汇管区和肝小叶中有明显炎症坏死， 有大量淋巴细胞特别是浆细胞的浸润。 对激素和免疫抑制剂的治疗有很好的疗效。

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发病机制 遗传易感性有自身免疫性疾病的家族史； HLA-DR3和DR4被认为是AIH的独立的危险因子。

环境促发因素感染：麻疹病毒、EBV、HSV; 药物和毒素：干扰素； 激素调节作用异常：绝经期或绝经后的妇女。

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AIH发生机制研究进展调节性T细胞(T-Reg)和自然杀伤T细胞(NKT) T-Reg具有免疫抑制功能,CD4+ C

D25+ 细胞在大剂量IL-2 和 T-cell 扩展剂 (anti-CD3/anti-CD28)的刺激下可转化为TReg,,AIH病人的T-Reg在数目及功能方面均有缺陷。 英国学者Longhi等人发现, AIH病人的外周血CD4+ CD25+ 细 胞在体外可扩展为T-Reg,而且也有抑制功能,但其扩展能力 和抑制功能较正常对照组为低。

日本学者发现T-Reg表面表达Toll样受体(TLR), AIH在活动 期主要表达TLR6, 而缓解期主要表达TLR2 、TLR4 和TLR8。 提示这些TLR不同表达类型可能和AIH发生机制有关。

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自免肝发生机制研究进展调节性T细胞(T-Reg)和自然杀伤T细胞(NKT) 日本学者发现AIH患者外周血NKT的阳性率(44.4%)低于慢性 丙肝患者(100%),而且维持NKT细胞活性的可溶性CD1d(sCD1d) 分子的mRNA水平在AIH患者中也低下; 肝脏中无NKT细胞的AIH患者的丙氨酸氨基转移酶(ALT)较高, 其sCD1d亦较低; sCD1d mRNA水平较低的AIH患者的血清ALT和IgG水平较高。 这项研究说明NKT细胞的缺陷是AIH的发生机制之一。

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AIH的自身抗体 自身抗体– 抗核抗体(ANA) – 抗平滑肌抗体(SMA) – 抗肝肾微粒体I型抗体(抗LKM-1) – 抗可溶性肝/胰抗原抗体(抗SLA/LP)

相关自身抗体– 核周抗中性粒细胞胞浆抗原抗体(pANCA) – 抗唾液酸糖蛋白受体抗体(抗ASGPR) – 抗肝细胞胞浆I型抗体(抗LC-1) –抗肌动蛋白抗体 (抗-actin)

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抗核抗体(ANA) ANA在AIH阳性率为67%(单独阳性13%,和SMA 同时阳性54%)。 AIH患者ANA 滴度中位数为1:320 (1:40~1:16384), 74%患者的ANA 滴度大于1:40。 ANA最常见的靶抗原是组蛋白，RNA和DNA。 常用检测方法为利用HepG2细胞系，采用间接免疫 荧光技术，也可用酶免疫技术。 ANA在PBC,PSC,慢性病毒性肝炎，药物相关性 肝炎，酒精性肝炎以及非酒精性脂肪性肝炎亦可检 出。

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抗平滑肌抗体(SMA) SMA在AIH阳性率为87%(单独阳性33%, 和ANA同时阳性54%)。 SMA滴度的中位数为1:160(1:40~1:5120), 80%AIH患者滴度大于1:40。 SMA靶抗原是肌动蛋白和非肌动蛋白组分， 包括F-肌动蛋白，微管(tubulin),结蛋白 (desmin),波形蛋白(vimentin)等。

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抗肝肾微粒体抗体 (抗LKM1)

抗LKM1常发生在ANA和SMA阴性的AIH病人 中。 抗LKM1采用间接免疫荧光技术检测，LKM1 抗体识别肝肾细胞细胞色素P-450单胺氧化酶 的CYP 2D6(P450 2D6)组分，分子量为 50Kda。

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抗可溶性肝/胰抗原抗体 (抗SLA/LP)

抗可溶性肝/胰抗原抗体(抗SLA/LP)为高特 异性AIH抗体。 其靶抗原是50Kda的细胞质组分，可能是转运 核糖核蛋白复合体(tRNP(Ser)Sec) 。 抗SLA/LP不能区分不同AIH型，但在隐源性肝 炎中可以作为AIH诊断的依据，同时该抗体阳 性也提示激素撤除后病情复发。

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抗中性粒细胞核周抗体 pANCA pANCA在AIH约90%为阳性。 在隐源性慢性肝炎中，检测pANCA常常有助于AIH的 诊断。 但pANCA目前尚未作为AIH诊断的常规指标，其诊断 AIH的特异性和对预后评价的意义尚不明确。

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抗唾液酸糖蛋白受体抗体 (抗ASGPR) 抗唾液酸糖蛋白受体抗体(抗ASGPR)可与ANA, SMA及LKM1同时存在，对疾病也具有一定的预测作 用。 抗ASGPR直接与肝细胞表面的跨膜糖蛋白反应。 该抗体存在与肝脏组织活动度有关，其消失常意味 着对激素治疗的应答，而持续存在则预示激素撤除 的复发，可能作为治疗效果评价的指标。

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抗肝细胞胞浆I型抗体(抗LC1) 抗肝细胞胞浆I型抗体(抗LC1)在诊断AIH中具有 一定的特异性，其靶抗原可能是亚胺甲基转移酶， 环化脱氨酶以及精氨酸琥珀酸盐裂解酶。 抗LC1在40岁以上的AIH病人很少检出，主要见于20 岁以下的年轻人。 32%抗LC1阳性者中抗LKM1同时阳性 有报告发现抗LC1常见于合并其他免疫性疾病，肝细 胞炎症明显，无HCV感染以及快速进展的AIH病人中。

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抗肌动蛋白抗体 (抗-actin) 抗肌动蛋白抗体在AIH诊断中较SMA更具特 异性。 初步研究显示，抗肌动蛋白抗体阳性的AIH常 表现为HLA DR3型，发病年龄早，而且对激 素治疗反应差，提示该抗体提供对病情和疗 效的预测。 但该抗体敏感性较SMA差，不能取代SMA在 AIH诊断中的地位。