3 镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药

镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药

镇静催眠药、 第三章 镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药 第一节 镇静催眠药 一、镇静催眠药分类： 按化学结构可分为 1、苯二氮卓类 2、巴比妥类 3、及其它如醛类、氨基甲酸酯类等。H N 1 O 2 3

O

5 4N

H N O N H

O

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二、苯二氮卓类镇静催眠药 1、苯二氮卓类镇静催眠药简介 苯二氮类卓是20世纪60年代发展的一类药物，具有镇静催眠、抗焦虑、中枢 性肌肉松弛、抗惊厥等作用。已取代巴比妥类成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。 其中一些也用作抗癫痫药。 氯氮卓(Chlordiazepoxide,利眠宁，Librium,)1960年首先于用于临床。NHCH3 N

Cl

N O

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地西泮(Diazepam,安定，Valium),作用强于氯氮卓，对其构效关系研究， 合成了许多同型物和类似物，例如硝西泮(Nitrazepam,硝基安定)、氯硝西泮 (Clonazepam,氯硝安定)、氟西泮(Flurazepam,氟安定)、氟地西泮 (Fludiazepam)、氟托西泮(Flutoprazepam)等。H3C N CH3

H3C N

O

H N

OH N ON O

H3C N

O

Cl

N

O 2N

NO 2N

N Cl

Cl

N F

Cl

N F

地西泮

硝西泮

氯硝西

氟西泮

氟地西泮

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地西泮在体内的活性代谢物不仅催眠作用较强，且毒副作用较小，已开发成药 物用于临床的有奥沙西泮(Oxazepam,去甲羟安定)、替马西泮(Temazepam, 羟安定)、劳拉西泮(Lorazepam,去甲氯羟安定)。

H3CO N

O N OH

H N

O OH

H N

O OH

Cl

N F

Cl

N

Cl

N

Cl

N Cl

氟托西泮

奥沙西泮

替马西泮

劳拉西泮

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在苯二氮环1,2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体 的亲和力。如艾司唑伦(Estazolam,)、阿普唑伦(Alprazolam,)、三唑伦 (Triazolam)等N N N N H3C N N

H3C N

N N

Cl

N

Cl

N Cl

N Cl

艾司唑伦

阿普唑伦

三唑伦

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2、典型苯二氮卓类镇静催眠药合成 (1)氯氮卓Cl NHCH3 N

N O

1)作用特点 弱安定药。具有镇静、抗焦虑、抗惊厥几肌肉松弛作用。主要用于治疗 焦虑症、强迫性神经官能症、失眠及高血压等。

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2)合成方法O NH2 Cl Cl ZnCl2 Cl NH2 O NH2 N Cl NH2OH HCl OH

NH2CH3 N ClCH2COCl Cl N O CH2Cl CH3NH2 EtOH N

Cl

N

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CH3 N NO2 CN Cl Cl Me2SO 4 O Cl N+

Fe-HCl O MeSO4

CH3 NH ClCH2COCl O Cl Cl O CH3 N Cl Cl N O (CH2)6N4.HCl CH3 N O

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(2)地西泮 (安定)H3C N O

Cl

N

1)作用特点 苯二氮卓类抗焦虑药，具有抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌肉松 驰作用。其抗焦虑作用选择性很强，是氯氮卓的5倍， 有较好的抗癫痫作用，对癫痫持续状态极有效，

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2)合成方法O NH2 Cl Cl ZnCl2 Cl NH2 O NH2 N Cl NH2OH HCl OH ClCH2COCl

N N Cl

CH2Cl NaOH Cl

H N

O

H3C N Me2SO 4

O

H3C N PCl3

O

O

N O

Cl

N O

Cl

N

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2)合成方法

O Cl NH2 O Cl H2 Pd/C NH2 O ClCH 2COCl NH O (CH2)6N4 H N

O

H N

O

N H2SO4 HNO3

O 2N

N

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(3)硝西泮H N

O

O 2N

N

1)作用特点 和地西泮有相似的催眠、松弛肌肉、抗惊厥和抗焦虑作用。催眠作用较好， 服药15-30分钟后入睡，持续6-8小时，接近自然睡眠，无明显后作用。

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(4)氟西泮 (氟安定)

H3C N

CH3

O N

Cl

N F

1)作用特点 具有理想的镇静催眠作用，能显著缩短入睡时间(20分钟),增加睡眠深度和 总睡眠，以及减少觉醒次数，作用时间持续7一8小时。适用于各类失眠症。 具有松弛横纹肌及抗惊厥作用。

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2)合成方法O Cl F O NH2 Cl F Cl ZnCl2 O Cl ClCH2COCl AcOH O Cl F NH4Cl / EtOH (CH2)6N4 Cl F N NH2 NH H N

O

Cl N CH3 CH3 N

NEt2 O N HCl/MeOH N F Cl F

NEt2 O

HCl

ClCH2CH2Cl / KOH

N

Cl

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(5)阿普唑仑 (三唑安定，佳静安定)H3C N N N

Cl

N

1)作用特点 本品通过中枢特异性受体的结合而产生抗焦虑作用，其强度为安定的10倍。可能 有较轻的抗抑郁作用，可缩短入睡时间，减少觉醒次数，改善睡眠质量。还有抗 癫痫、中枢性肌肉松驰作用。适用于焦虑、抑郁、顽固性失眠、癫痫及术前镇静。

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2) 合成工艺O Cl NH2 O Cl ClCH2COCl Cl NH O (CH2)6N4 H N O

Cl

N

H3C H N P 2S 5 Pyridine Cl S N CH3CONHNH2 Cl n-BuOH

N N

N

N