第十七章 抗帕金森病药

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抗帕金森病药河北医科大学药理教研室 86266073(O) wsm001@ 王素敏

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抗帕金森病药 帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又称震颤麻 帕金森病(Parkinson’s PD)又称震颤麻 agitants) 痹(paralysis agitants)是中枢神经系统锥体 外系变性疾病。发病年龄多在60岁以上 岁以上， 外系变性疾病。发病年龄多在60岁以上，随着 社会老龄化，呈上升趋势。 社会老龄化，呈上升趋势。 原发性(帕金森病):病因尚未阐明。 原发性(帕金森病):病因尚未阐明。 ):病因尚未阐明 继发性(帕金森综合症):抗精神病药、脑炎、 继发性(帕金森综合症):抗精神病药、脑炎、 ):抗精神病药 脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。 脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。

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主要症状： 静止性震颤 严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理，甚至卧 严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理， 床不起。 床不起。 肌紧张强直和运动障碍(呈特殊面容、 姿势与步态)。 肌紧张强直和运动障碍(呈特殊面容、 姿势与步态)。

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病因学说： 多巴胺(DA)学说(公认) 多巴胺(DA)学说(公认) 兴奋性神经毒性学说 氧化应激和自由基学说 线粒体功能障碍学说 支持此学说大体三方面 ①死亡的帕金森病人黒质纹状体中多巴胺含量仅是正常人的5-10%。 死亡的帕金森病人黒质纹状体中多巴胺含量仅是正常人的5 10%。 ②给PD补充DA 或采用DA 受体激动剂使病人症状缓解和减轻，从 PD补充 补充DA 或采用DA 受体激动剂使病人症状缓解和减轻， 治疗学得到肯定。 治疗学得到肯定。 ③采用神经毒性物质，如甲苯四氢吡啶或儿茶酚胺包括多巴胺在内 采用神经毒性物质， 的这些药物可以复制出帕金森病的动物模型。 的这些药物可以复制出帕金森病的动物模型。 因此，DA学说是一个比较公认的学说。 因此，DA学说是一个比较公认的学说 学说是一个比较公认的学说。

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病变部位及发病机制基底神经节 黑质纹状体DA能神经元变性坏死 黑质纹状体DA能神经元变性坏死

DA(5-HT、GABA) 、

锥体外系 相互调节、动态平衡→ 相互调节、动态平衡Ach(包括组胺能神经 包括组胺能神经) 包括组胺能神经

维持机体正常运动功能

DA↓ Ach↑ DA↑ Ach ↓

锥体外系反应(帕金森病) 锥体外系反应(帕金森病) 不自主运动，手足徐动症、 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病

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根据以上发病机制，提出PD治疗思路 根据以上发病机制，提出PD治疗思路

经典治疗思路一. 增强中枢DA神经功能 增强中枢DA神经功能 1.补充 DA递质(L-dopa) 递质( 补充 递质 ) 2.

激动多巴胺受体(溴隐葶) 激动多巴胺受体( 激动多巴胺受体 溴隐葶) 3.促进多巴胺释放(金刚烷胺) 3.促进多巴胺释放 金刚烷胺) 促进多巴胺释放( 二. 阻断中枢胆碱受体(本海索) 阻断中枢胆碱受体(本海索)总体目标是恢复DA能和胆碱能神经功能的平衡状态 总体目标是恢复 能和胆碱能神经功能的平衡状态 除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨 除此以外，应用抗组胺药或补充5 HT的前体 的前体5 酸对本病也有帮助。 酸对本病也有帮助。

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研究进展1、外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡啶(MPTP) 外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡啶(MPTP) 物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。 2、内因变化：正常时，脑内CA递质(DA、NA等),代谢 内因变化：正常时，脑内CA递质(DA、NA等),代谢 产生过氧化氢(H ),需通过过氧化氢酶 产生过氧化氢(H2O2),需通过过氧化氢酶和过氧化物 过氧化氢酶和 酶来清除，随着年龄的增长(老年人),这两种酶的含 量活性减少(PD病人此二酶更少),DA氧化代谢过程中 量活性减少(PD病人此二酶更少),DA氧化代谢过程中 产生的H 产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自 在黑质部位Fe 催化下生成O ·OH自 由基，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。 由基，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。 3、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加 医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加 DA MAO-B 产生O2-,·OH 加重震颤麻痹症状。 MAO产生O

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新的治疗思路以上氧化应激——自由基学说，导致神经元变性坏死， 以上氧化应激——自由基学说，导致神经元变性坏死， 又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即采用MAO又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即采用MAO-B 和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案， 和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案， 以保护神经细胞，延缓PD病变进程；在病人病情许可的前 以保护神经细胞，延缓PD病变进程；在病人病情许可的前 题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用MAO题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用MAO-BI 、抗氧化剂(VitE)与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用 、抗氧化剂(VitE)与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用 量。这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。即 量。这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。即 从治疗症候群方向转向预防DA神经元自身中毒的问题。 从治疗症候群方向转向预防DA神经元自身中毒的问题。 其它新

的治疗手段如胚胎干细胞移植，基因干预治疗 等，正在探索之中。

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一、左旋多巴及其增效剂 左旋多巴(L-dopa) 左旋多巴( 药理作用与机制 左旋多巴可使80%的病人症 左旋多巴可使80%的病人症 状明显改善，其中20%的病人可正常运动状态。 状明显改善，其中20%的病人可正常运动状态。 特别初期用药疗效更为显著，用药后患者感觉 良好，抑制和淡漠症状改善，服药后先改善肌 强直和运动迟缓，后改善肌阵颤。由于情绪好 转，能关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉口 语学习能力明显改善，生活质量明显提高。 语学习能力明显改善，生活质量明显提高。

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特点①奏效慢，用药2~3周后才出现体征的改善， 奏效慢，用药2~3周后才出现体征的改善， 1~6个月后获得最大疗效。 1~6个月后获得最大疗效。 ②对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老 患者疗效差。 ③对肌肉僵直及运动困难疗效好，对肌肉震 颤疗效差。 ④抗精神病药引起的帕金森无效，为什么？ 原因：氯丙嗪阻断DA受体。 原因：氯丙嗪阻断DA受体。

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机制 L-dopa属DA的前体药，本身无药理 dopa属DA的前体药 的前体药， 活性，在脑内转化为DA, 活性，在脑内转化为DA,补充了纹状体中 DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制 DA的不足 提高中枢DA神经功能 的不足， 神经功能， 胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。 胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。

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左旋酪氨酸(来自血液) 左旋酪氨酸(来自血液) 酪氨酸羟化酶 左旋多巴 多巴脱羧酶 多巴胺 MAO和 COMT 和 高香草酸

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体内过程L-DOPA 脱羧酶DA —— 口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收。 口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收。 进 入中枢量不到1 入中枢量不到1-3%, 99%在外周经脱羧转化为DA 是引起不良反应的主 99%在外周经脱羧转化为 DA是引起不良反应的主 要原因。 因此， 要原因 。 因此 ， 提出与外周多巴脱羧酶抑制剂合用达 到增效，减少不良反应，还可减少左旋多巴的用量。 到增效，减少不良反应，还可减少左旋多巴的用量。

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临床应用 1.帕金森病治疗 广泛用于各种类型PD病人，运动障 广泛用于各种类型PD病人 病人， 碍症状不明显者一般不用。 碍症状不明显者一般不用。对抗精神病药物所致锥体 外系症状无效(禁忌抗精神病药解决？) ?)病人长期用 外系症状无效(禁忌抗精神病药解决？)病人长期用 药效果有较大个体差异。服药6年后，约半数病人失效。 药效果有较大个体差异。服药6年后，约半数病人失效。 2.肝昏迷辅助治疗 肝昏迷病人，由于肝功能障碍， 肝昏迷病人，由于肝功

能障碍， 血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经β 血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶作 章胺(伪递质)防障正常神经功能。 用生成苯乙醇胺和 章胺(伪递质)防障正常神经功能。 恢复正常神经功能， 用左旋多巴后，转化为NA恢复正常神经功能 用左旋多巴后，转化为NA恢复正常神经功能，病人逐 渐转为清醒。 渐转为清醒。

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不良反应大多是由于左旋多巴在体内生成DA所致 大多是由于左旋多巴在体内生成DA所致。 所致。 早期 1.胃肠道反应 厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于DA兴奋延脑催吐化 厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于DA兴奋延脑催吐化 . 学感受区所致。继续治疗，由于产生耐受性，胃肠道反应可减轻。 学感受区所致。继续治疗，由于产生耐受性，胃肠道反应可减轻。 2.心血管反应 部分病人可出现体位性低血压反应，表现头晕，偶见晕厥。 . 部分病人可出现体位性低血压反应，表现头晕，偶见晕厥。 少数病人可致心律失常(DA兴奋心脏 受体所致) 兴奋心脏β 少数病人可致心律失常(DA兴奋心脏β1受体所致) 长期治疗带来问题 3.不自主异常运动 如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，发生率约 . 如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作， 40~80% 多在长期用药后出现，主要是由于DA 补充过度有关 须减量。 40~80%, 多在 长期用药后 出现 ， 主要是由于 DA补充过度有关， 须减量 。 长期用药后出现 补充过度有关， 少数病人在长期用药后， 可出现“ 开关现象” 少数病人在长期用药后 ， 可出现 “ 开关现象 ” , 表现为突然多动不安 转为全身产生强直不动( 二者交替出现， ( 开 ) , 转为全身产生强直不动 ( 关 ) , 二者交替出现 ， 机制尚无完满 解释。 解释。 4.精神障碍 其机制与DA过度兴奋中脑一边缘系统DA受体有关。 . 其机制与DA过度兴奋中脑一边缘系统 受体有关 过度兴奋中脑一边缘系统DA受体有关。

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药物的相互作用 VB6降低L-dopa 疗效， VB6是多巴脱羧酶 降低L 疗效， 的辅酶，增强L dopa的外周不良反应 的外周不良反应。 的辅酶，增强L-dopa的外周不良反应。 抗精神病药氯丙嗪阻断中枢多巴胺受体 引起帕金森综合症。 引起帕金森综合症。

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卡比多巴(Carbidopa) 卡比多巴(Carbidopa) 苄丝肼(benserazide) 苄丝肼(benserazide) 外周多巴脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障。 外周多巴脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障。 单独应用对PD无治疗作用，主要与左旋多巴 单独应用对PD无治疗作用， 无治疗作用 按一定比例制成复方左旋多巴制剂供临床应用。 按一定比例制

成复方左旋多巴制剂供临床应用。 信尼麦(sinemet,心宁美) 信尼麦(sinemet,心宁美 心宁美) 左旋多巴：卡比多巴=10:1(100mg:10mg) 100mg:10mg) 左旋多巴：卡比多巴=10: 复方苄丝肼(美多巴，Madopar) 复方苄丝肼(美多巴，Madopar) 左旋多巴：苄丝肼=4∶ 100mg∶25mg) 左旋多巴：苄丝肼=4∶1(100mg∶25mg)

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联合用药主要优点 1、提高左旋多巴疗效(增效) 提高左旋多巴疗效(增效) 2、减少外周副作用 3、减少左旋多巴用量(70~80%) 减少左旋多巴用量(70~80%

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二、单胺氧化酶B抑制药(MAO—BI) 二、单胺氧化酶B抑制药(MAO—BI) 司来吉兰(Selegiline) 司来吉兰(Selegiline)

为特异性MAO—BI。 为特异性MAO—BI。MAO

A型(外周肠道) 型 外周肠道) B型(中枢) 型 中枢)

共同参与酪胺和DA的降解。 共同参与酪胺和DA的降解。 的降解 近年研究发现：MAO— PD的发病机制中起重 近年研究发现：MAO—B在PD的发病机制中起重 要作用。 要作用。 MPTP MPP+(神经毒性) MPP+(神经毒性),引起神经元 变性坏死；长期应用左旋多巴，脑内DA含量增高，在 变性坏死；长期应用左旋多巴，脑内DA含量增高， 含量增高 MAO- 氧化下产生自由基。 MAO-B氧化下产生自由基。也是导致神经元变性和 PD病情发展的危险因素之一 PD病情发展的危险因素之一。 病情发展的危险因素之一。甲苯四氢吡啶 MAO-B

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因此， 早期应用MAO—BI , 保护黑质DA 神经 因此 ， 早期应用 MAO—BI, 保护黑质 DA神经 元，延缓PD的发展。司来吉兰与左旋多巴合用， 延缓PD的发展 司来吉兰与左旋多巴合用， 的发展。 可减少后者的剂量和副作用， 可减少后者的剂量和副作用 ， 使左旋多巴的 “ 开关 ” 现象消失 。 本品又是抗氧化剂 ， 阻滞 开关”现象消失。本品又是抗氧化剂， DA过多氧化应激过程中·OH自由基的形式，保 DA过多氧化应激过程中 过多氧化应激过程中·OH自由基的形式 自由基的形式， 护 DA 神经元 ， 延缓 PD病情发展 ， 尤其与维生 DA神经元 延缓PD 病情发展 神经元， 病情发展， 素E合用有望成为早期PD首选药。 合用有望成为早期PD首选药 首选药。