促红细胞生成素预处理对缺血-再灌注心脏保护作(2)

研究进展

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发生，提示ｒｈＥＰＯ很可能对心肌梗死后心脏肥厚发生有一定的预防作用ｏ８｜。

ＥＰＯ心肌保护作用相关的组件及机制通路

ＥＰＯ和受体结合后，激活了多个互补交联的复杂网络，增强了某些保护基因的表达和传导通路的激活。尽管所涉及的确切机制仍不完全明了，但其中一些关键步点已被确认。

钾通道ＡＴＰ依赖性钾离子通道（ＫＡＴＰ）于１９８３年在豚鼠心室肌细胞上发现，随后证实，骨骼肌细胞、平滑肌细胞、胰腺Ｂ细胞、大脑神经元的细胞膜上都存在该通道。１９９１年又在大鼠肝细胞线粒体内膜上发现Ｋｍｅ，故将ＫＡａｖ分为特点各异的质膜ＫＡａｖ（ＳａｒｃＫＡｔｅ）和线粒体ＫＡａｖ（ＭｉｔｏＫＡｗ）。ＫＡｔｅ包括两种亚单位：内向整流的钾离子通道亚单位和磺脲类受体亚单位。ｓｈｉ等∞ｊ发现采用Ｓａｒｃ

ＫＡＴＰ

阻滞剂ＨＭＲｌ０９８和ＭｉｔｏＫＡ仰阻滞剂５一羟葵酸都能一定程度的消除ｒｈ研）０的心肌保护作用，提示该作用需要由

Ｓａｒｃ

ＫＡｗ和ＭｉｔｏＫＡＴＰ来介导。另一种位于线粒体内膜的钾

通道称为钙激活型钾离子通道近期也被证实介导了ｒｈＥＰ０的心肌保护作用，加用该通道阻断剂ｐａｘｉｌｌｉｎｅ能完全的废除ｒｈＥＰ（）对离体兔心的左室功能恢复效应［５］。

蛋白激酶Ｃ（ＰＫｃ）ＰＫＣ是细胞内信息传递过程中的一种重要物质，是结构和功能上不同的一组蛋白质，目前至少发现有１０种亚型。研究证实ＰＫＣ对ｒｈＥＰＯ的心肌保护效应起着蕈要的作用，给药后能发现显著的心肌ＰＫｃ￡磷酸化和转位的发生，而加用ＰＫＣ抑制剂ｃｈｅｌｅｒｙｔｈｒｉｎｅ则大大消除了ｒｈＥＰＯ的保护作用【５Ｊ。

ＪＡＫ一信号转导和转录激活因子（盯ＡＴ）途径ＥＩ）（）Ｒ

的活化能引起ＪＡＫ＿ＳＴＡＴ传导通路的活化，磷酸化的ＥＰ（）Ｒ吸引ＳＴＡＴ和受体结合，并被ＪＡＫ＿２磷酸化。（ｓＴＡＴ）磷酸化后从受体分离并通过磷酸化酪氨酸的交互作用形成二聚体，ｓｒＡＴ二聚体移位至细胞核，激活下游靶基因［引。Ｐａｒｓａ等［６］给予外源性的ｒｈＥＰＯ，发现１２ｈ后心肌成纤维细胞中ＪＡＫ一２与其下游的ｓＴＡＴ－３和Ｓ１Ｈ＂Ｉ＂－５被大大激活，且与ｒｈＥＰ（）的抗凋亡作用有密切关系。

Ｐ１３Ｋ一蛋白激酶Ｂ（ＰＫＢ）途径ｒｈ砑】０减轻缺血一再灌注所致的心肌细胞凋亡和ｃａｓａｐｅｓｅ－３活化程度的作用是Ｐ１３Ｋ通路依赖性的，Ｐ］３Ｋ抑制剂渥曼青霉素（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）能完全

阻止心）对离体大鼠心脏所有的保护效应。姗）能使

ＰＫＢ磷酸化，激活的ＰＫＢ被证实能直接磷酸化和抑制包括ｃａｓｐａｓｅ＿９在内的多种前凋亡蛋白，而后抑制下游的ｃａｓｐａｓｅ－３活性，阻断核酸内切酶对ＤＮＡ的降解山］。ＥＰＯ还能通过Ｐ１３Ｋ－Ａｋｔ通路维持线粒体的跨膜电压来阻止细胞凋亡，阻止细胞内细胞色素ｃ的释放，下调ｃａｓｐａｓｅ酶的活性［引。

丝裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）

ＭＡＰＫ是一组广泛分

布于细胞浆具有丝氨酸和苏氨酸双重磷酸化能力的蛋白激酶，与细胞增殖、分化和凋亡调控密切相关。哺乳动物中ＭＡＰＫ家族有四个成员，分别是细胞外信号调节蛋白激酶，ｃ－Ｊｕｎ氨基末端激酶，ｐ３８丝裂原活化蛋白激酶（ｐ３８ＭＡＰＫ）

万方数据

和大丝裂原活化蛋白激酶１。这些亚族由不同细胞外刺激调节，且具有不同底物作用特异性。研究发现，ｒｈＥＰＯ的心肌保护作用涉及到ＭＡＰＫ途径的激活，所有的ＭＡＰＫ途径

都是经由ＥＰＯＲ胞浆区内的酪氨酸磷酸化后和有关的效应物相结合而启动的［３］。给予ｒｈＥＰＯ

５

ｍｉｎ后能观察到心脏

中ｐ３８ＭＡＰＫ的显著磷酸化，而当给离体兔心灌注ｐ３８ＭＡＰＫ抑制剂ＳＢ２０３５８０，ｒｈＥＰＯ的保护作用被消除［５］。

在ＥＰＯ的心血管相关保护机制里，还有一点需要提及的是，ⅡＤ在保护血管方面起双重作用，一是保护能保护血管内皮的完整性，二是能促进新的毛细血管向无血管区伸展，即所谓的血管发生。ＥＰ（）在脑损伤时能维持细胞间连接结构，防止血脑屏障通透性增加。ⅡＤ能促进有丝分裂，又有趋化效

应，使得金属基质蛋白酶２表达增加，这对于内皮细胞迁移、

增殖及成排的血管内皮细胞形成血管是必要的。ＥＰＯ能增加内皮细胞祖细胞从骨髓向外迁移，从而刺激其新血管形成［１１１。ＥＰＯ可能在缺血后增加血流，增加缺血细胞能量和氧的储存，降低细胞损伤，从而间接起到细胞保护作用。

长期以来，ｒ㈣一直用于治疗各种原因造成的贫血，且

显示了良好的安全性。但使用时也会出现严重的并发症。长期使用ⅡＵ的患者可能在体内产生抗ＥＰＯ抗体，导致红细胞发育不良。过高浓度ｒｈＥＰＯ的使用会影响到血小板的产生，激活内皮细胞增强血小板的凝集反应，增加发生微梗死和大梗死的可能。另一方面，很多肿瘤本身也表达ＥＲ柬，一些大型临床试验明确发现肿瘤患者使用Ⅱ】【）后的不良反应［１２］。

结语与展望

近来的研究证实了ＥＰＯ／ｒｈＥＰＯ是一种多功能的组织保护因子，在大量的动物实验中显示了令人惊喜的心肌保护作用，可能为临床防治心脏缺血一再灌注损伤提供新的策略，为有心脏风险患者的围手术期处理提供更好的方案。

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