抗凝门诊指南(亚太地区-8-17)

抗凝门诊指南

目录

第一章

华法林的特点 华法林平均日剂量

华法林平均日剂量的影响因素 华法林商品名 华法林通用名

治疗检测，监护标准及监护点

第二章

初始剂量

住院病人 门诊病人

亚太地区（或中国－亚洲地区）的种族差异 表：华法林初始剂量

维持剂量

每周剂量 每日策略 剂量调整

华法林剂量调整策略表 第三章

目标INR

亚洲房颤-房扑患者的INR目标值

静脉血栓（DVT和PE）的INR目标值 不同情况下的INR目标值

心脏瓣膜置换术后的INR目标值 第四章

INR升高的管理 维生素K 第五章

围手术期的抗凝管理 肝素过渡治疗 妊娠期抗凝 第六章

华法林的药物相互作用（更新中） 第七章

参考文献及抗凝网站（更新中） 第八章

病人教育

前 言

本指南是为出院患者的华法林（Coumadin）抗凝管理而准备的，也与心脏科的相关工作有关，如房颤及心脏瓣膜置换术。同时，简要地介绍了其他的情况。

本指南首版发布于2001年，专为明尼苏达心脏中心抗凝门诊准备，曾于2004年更新。本版更新于2007年，添加了某些地区的种族差异信息，作为曼谷医院抗凝门诊的指导原则。它延续了先前主要的抗凝指南的主要内容，如第6版和第7版ACCP抗凝治疗共识大会（Chest 2001和2004），2006年ACC/AHA/ESC房颤患者管理指南及2006年ACC/AHA瓣膜性心脏病患者管理实践指南。还有一些其他的数据库将在第七章参考文献章节中列出。种族差异数据库受当前研究时间的限制。

我们期望医生根据病人的不同状况采取适当的方法对华法林进行剂量调整，然而，规范的临床实践可以使抗凝门诊的运行更加有效。

Dub Sukhum

2007

第一章 华法林概况

华法林特点

1．半衰期长达20-60h，平均半衰期约为40h左右。有效潜伏期达2-5d。最大有效时间为给药后48h，药物作用可持续5天。药效稳定需要5-7天。

2．阻断肝脏内的维生素K依赖性凝血因子的生物合成，这类凝血因子包括因子II (42-72h), 因子VII(4-6h), 因子IX (21-30h), 因子X (27-48h), 蛋白 C (8h), 和蛋白 S (30h)（括号内为半衰期）。

3．适应征（见INR目标值部分） 4．禁忌征

华法林过敏者

6周内发生严重活动性出血或者颅内出血 妊娠患者 其他：

活动性消化性溃疡者 存在已知的凝血障碍者

血小板减少症患者（血小板<50000） 无依从性或不可靠的患者 有复发性跌倒或外伤倾向史的患者 具有职业性出血危险的患者 酗酒者

5．不良反应

出血

皮肤坏死，通常发生在治疗的3-8天后。 紫趾综合征，通常发生在治疗初期的3-10周。 过敏。

其他的罕见的不良反应，如脱发，胃肠道不适。

平均日剂量

不同种族的日平均剂量不同。

高加索人：约为4-5mg/d或28-35mg/周，INR目标值2.5（2.0-3.0）。

亚太地区人群（不含该地区的高加索人）：约为3-4mg/d或21-28mg/周。INR目标值推荐<2.0。

日剂量的影响因素

1 年龄（高加索人）

<35岁 8.1mg/d 35-49岁 6.4mg/d 50-59岁 5.1mg/d 60-69岁 4.2mg/d >70岁 3.6mg/d 2 遗传：遗传性华法林敏感或抵抗 3 用药不依从性

4药物相互作用，包含草药

5并发疾病、发热、腹泻、大手术（如心脏瓣膜置换术）、恶性肿瘤、狼疮抗凝物等 6肝功能衰竭、心衰合并肝淤血 7 食物：维生素K摄入，酒精 8甲状腺功能亢进、肾衰

9 肝素或直接凝血酶抑制剂治疗期间

药物剂型

华法林片

Coumadin，华法林的商品名，有几种不同的剂型，不同的剂型刻上不同的数字，

颜色有差异。

5mg/片：适用于平均日剂量为5mg的高加索人。这种规格的药片能够方便地获得0、

2.5、5.0、7.5、10mg的剂量。

3mg或4mg/片：适用于亚洲中国人或亚太地区人种（不含该地区的高加索人），因

其日平均剂量为3-4mg。

2mg/片：适宜于周剂量<15mg的患者。

通用名：当使用华法林的通用名时，仅有一种名称可以使用，对于每张处方单，需同时注明通用名和商品名。

治疗监测

监测标准：到抗凝门诊（或医院）就诊的患者需采集静脉血测定INR。

监测点：用小而轻的便携式的仪器进行指尖毛血管采血。利用传统的INR的测定可顺利对临床试验的结果进行比较。 INR测定在抗凝门诊的应用

INR的监测需要良好的质量控制

应能更快地得到检验结果。患者更加愿意在回家之前拿到检验报告。

相对于电话询问检验结果来说，在抗凝门诊内直接跟患者面对面地接触更加有效。

家庭应用仪器或患者自我检测 INR的监测需要良好的质量控制 病人选择很关键

必须是长期抗凝的患者 患者愿意并且能够进行自我管理

患者必须愿意准确记录检测结果,并且能定期到门诊进行回访，以保证质量 患者必须有能力使用仪器并且能够解释结果 患者没有先前的参与门诊或用药管理的不依从性 可以增加INR的检测频率,降低口服抗凝治疗的并发症。 检测仪器（略）

第二章 华法林初始剂量和维持剂量

初始剂量

以下方案适用于平均日剂量为5mg的患者

住院病人

第一天

如果存在活动性或急性血栓栓塞情形，应联合使用华法林和肝素，有禁忌症和患者不能口服者除外。华法林的开始应用初始剂量时，需要继续使用肝素，直至INR达到目标值2天。

5mg（2.5-7.5）：对于已知平均日剂量为5mg左右的患者，5mg是一个好的选择。INR快速升高将达到快速的抗凝作用，因为凝血因子II的半衰期为72小时。超剂量服用会导致因子VII快速下降，因而较易导致出血并发症。华法林可快速降低蛋白C水平，因而理论上可能导致高凝状态。住院病人和门诊病人均可使用5mg的药片，因而患者从住院到出院的过渡比较方便。5mg药片为现今抗凝门诊中最常用的剂型。如果需要调整剂量，该剂量的片剂可以方便地给出0，2.5，5.0，7.5，10.0mg 等剂量。

已经证实给予更高的华法林初始剂量是有效的，当患者需要在短时间内达到目标INR值，可以考虑这种给药方式。这种给药方法要求患者不属于以下的“低剂量患者”，并且需要频繁地监测INR值，避免抗凝过度和出血并发症。 低剂量（2.5mg）患者

>80岁

合并出血并发症者

正在服用与华法林有相互作用的药物者 S/P大手术，如心脏瓣膜手术 慢性营养不良 肝功能不全，肝淤血 高剂量（7.5-10.0mg）患者

年轻的健康受试者 在服药最初的两天

第二天

A． 如果INR<1.5,继续相同的剂量

B． 如果INR>1.5，降低剂量（2.5mg或停药）。 第三天

对于第二天的A情况

如果INR<1.5,建议给予比平均维持剂量（5mg/d或35mg/w）高的剂量，如7.5mg。 如果INR1.5-2.0，建议给予平均维持剂量（5mg/d或35mg/w），即继续5mg。 如果INR>2.0, 建议给予比平均维持剂量（5mg/d或35mg/w）低的剂量，如2.5mg

或停药。 对于第二天的B情况

如果INR1.5-2.0，建议日剂量接近或低于5mg/d或周剂量接近或低于35mg/w。

今日给予5mg或更少。

如果INR>2.0，建议日剂量低于5mg/d或周剂量低于35mg/w。今日给予2.5mg或停药。 第四天

如果不需要肝素治疗，患者此时可以出院，则开始华法林的出院初始剂量。

1. 患者需要每周查2次INR值，直至连续两次测定INR值均在目标范围内（稳定后），然后可以每周查1次，稳定后，延长至2周查1次，同样稳定后，患者进入维持阶段，通常需每4周监测1次INR值。

2. 患者在急性疾病期间或大手术之后对华法林的敏感性可能较其稳定期间增加。

门诊病人（见第四天） 1. 获得患者基线INR信息。

2. 初始剂量为5mg/d。剂量调整的细节见“住院病人指南”。

3. 在服药开始时，每周查2次INR值，必要时可以增加检查频次。华法林的剂量调整和INR监测时间在“住院病人指南”中已经详述。 1.

亚洲中国人和亚太地区人群（该地区的高加索人除外）的种族差异

上述人群的平均日剂量为3mg，周剂量为21－28mg，如果不同的“目标INR” 低

于高加索人-美国人-欧洲人0.4-0.5时，剂量可能更低。 2.

上述人群的“目标INR值”应该低于高加索人-美国人-欧洲人。对于非瓣膜性房

颤患者，推荐的目标INR值为1.6-2.6，以避免混合性血栓栓塞形成和严重的出血事件（需要更多数据库加以证实）。 3.

表1 华法林初始剂量（对于日平均剂量为5mg的患者，目标INR>2.0）

CYP2C9和VKORC1的基因多态性会影响华法林的剂量。

表2 华法林初始剂量（对于日平均剂量为3mg的患者，目标INR>1.6）

维持剂量

对于日平均剂量为5mg的患者

背景

1. 由于华法林的半衰期较长，并且INR目标值是一个范围（如2.0-3.0），因而没有必要每天都保持相同的剂量，事实上也是不可能做到每天的剂量相同，因为在长期的服药过程中，患者不得不使用不同型号的片剂以达到所需的华法林剂量。 2. 一周内不同天数使用不同的剂量可能更容易理解。

3. 只要每天的剂量波动不是很大，INR值波动也不会很大。（如当使用5mg的片剂是，剂量波动小于2.5mg）。

4. 使用周剂量进行调整更方便，而且也更加准确。

5. 应用上述原则进行剂量调整时，制定一个周剂量的表格，执行起来可能更方便。 6. 注意到周剂量可能低到2.5mg/w，也就是说0.4mg/d。 例如

表3 平均日剂量为5mg的患者的华法林周剂量调整

表4 患者的华法林周剂量调整策略

注：考虑到INR。

All doses are in mg.

M,W,and F - Monday, Wednesday and Friday ROW-Rest Of the Week

维持剂量及剂量调整

如果华法林剂量稍微低于或高于目标水平（0.4以内），并且存在导致INR升高或降低的因素，需要纠正这些因素，无需改变华法林剂量，1－2周内检测INR。

如果华法林剂量稍微低于或高于目标水平（0.4以内），不存在存在导致INR升高或降低的因素（这些因素从患者那里往往得不到准确的答案），调整华法林剂量。 调整华法林的周剂量 a) b) c)

华法林的周剂量调整10％（5％－15％），患者的剂量越高，调整的比例越大。 新调整的剂量不应与前面的剂量存在显著性差异。 在1－2周内检测INR。

如果INR值高于目标范围0.5以上，并且不存在使INR升高的因素，保持华法林剂量

1-2天，然后参照前述

INR的检测值需维持1－2周的均在目标水平内，可以重新开始检测周期（4周一次）。

第三章 目标INR值

即使不同患者的诊断相同，但由于合并疾病或危险因素的差异，可能导致目标INR差异，甚至需要合并阿司匹林（ASA）80-160mg，如双叶主动脉人工瓣膜合并复发性全身血栓需要加服ASA 80-160mg，或目标INR值需要从2.0-3.0升高到2.5-3.5。但要记住，INR>4.0出血的危险显著增加。 不同情况下的目标INR值

本指南将提供几种已发表的大型指南中的方法，读者可以任选一种。

表5 房颤和房扑的目标INR

2.5-3.5可以分别替换成1.-2.6和2.0-3.0。

RF* = 危险因素：TIA 发作史，CVA，全身栓塞，高血压，左室收缩障碍，复发性CHF，

DM，风湿性二尖瓣病变，CAD， 甲状腺毒症，左房扩大

a = 当存在更多危险因素或更多栓塞时，加用ASA 80 mg。 = 如果>48h。

= 抗凝治疗需要持续至窦性复律后数周，尤其是当患者合并血栓栓塞危险因素时。患

者在术后恢复窦性心律（NSR）后，如果仅仅发生房颤，则无需长期的抗凝治疗。

（Circulation，2006；e257-e354） 2006 年ACC/AHA /ESC 2006房颤患者管理指南强调了抗凝治疗的血栓栓塞和大的出血的风险/受益比，有3种给药方式。

选择1：使用低、中和高危险因素对血栓栓塞进行评分，对不同危险分级的房颤患者进行抗凝治疗。

不进行抗凝治疗的非瓣膜性房颤患者的中风危险，据CHADS2指数

CHAD2指数是一项简单合理而有效的中风危险评分的标准，适合临床应用。患者的CHADS2分数≥2时需给予华法林。

选择3：2006年ACC/AHA/ESC有关房颤患者的基于风险的抗血栓治疗指南

RF* =血栓栓塞的危险因素（Risk factors）： 心力衰竭 (HF), LVEF < 35, 和HT。

以上INR范围均针对亚太地区人群（本地区的高加索人除外），INR范围2.0-3.0和2.5-3.5可以分别替换成1.-2.6和2.0-3.0。

表6 静脉血栓栓塞：深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的目标INR值

和2.5-3.5可以分别替换成1.-2.6和2.0-3.0。

华法林开始时合并肝素使用，的低分子肝素（LMWH）较普通肝素（UFH）好。 达到INR目标值后，停用肝素2天，应用溶栓剂治疗大块或致命性肺栓塞。

对于复发性的VTE、肿瘤，抗凝血酶缺乏、抗凝血酶抗体综合征，蛋白C或蛋白S缺乏等，华法林使用时间需12个月或更长。

*=复杂的易凝状态，抗凝血酶缺乏，抗凝血酶抗体综合征，蛋白C或蛋白S缺乏，等。 如果存在VTE的高危因素，并且不能使用抗凝治疗，尽管有足够的抗凝，还是有可能复发

VTE或PE合并肺高压，故需植入下腔静脉过滤器。

表7 不同情况下的目标INR值

和2.5-3.5可以分别替换成1.-2.6和2.0-3.0。

a = 当存在更多危险因素或更多栓塞时加ASA 80 mg，如果患者不能服用ASA，改用双嘧达莫400 mg/d 或氯吡格雷 75 mg/d。

人工心脏瓣膜的目标INR 基本原则

人工瓣膜的类型。

主动脉瓣位的St. Jude Medical双叶瓣，CarboMedics双叶瓣，Medtronic-Hall侧倾碟瓣，Sorin 双叶瓣，形成血栓的危险性较小。二尖瓣位较主动脉瓣位更易形成血栓。术后的几天到几个月内也较易形成血栓。多处人工瓣膜较单处瓣膜易形成血栓。