卵巢上皮性癌紫杉醇耐药及治疗策略的思考要点

中华妇产科杂志2016年10月第51卷第10期Chin J Obstet Gynecol，October2016,Vol.51,No.10·745·

·专家论坛·卵巢上皮性癌紫杉醇耐药及治疗

策略的思考

张国楠朱熠黄建鸣

近年来，对卵巢上皮性癌（卵巢癌）紫杉醇耐药

及其机制的研究不断深入，但无论是何种机制，均

与卵巢癌治疗中的紫杉醇相关靶标分子和信号通

路有关。紫杉醇自1992年被美国食品药品管理局

（FDA）批准用于卵巢癌治疗至今，所获得的益处已

经到了上升的平台期或者说遇到了瓶颈。卵巢癌

紫杉醇耐药新机制的发现对现有化疗模式提出了

挑战和再思考。尽管卵巢癌对以紫杉醇为基础的

联合化疗的反应率较高，但其复发的风险仍居高不

下，且大约80%的患者终将产生化疗耐药，导致再

次化疗失败[1]。这使临床工作者感到束手无策或望

而却步，同时对药物研发者也是1个十分严峻的挑

战。毋庸置疑，临床工作中迫切需要了解哪些患者

会在紫杉醇化疗中获益，哪些会出现耐药？只有解

决了这个问题，卵巢癌化疗的个体化才能实现。因

此，揭示究竟什么是导致卵巢癌紫杉醇耐药的“元

凶”，对于促进临床治疗策略的创新显得尤为重要。

一、紫杉醇治疗卵巢癌的回朔和思考

自1992年至今，紫杉醇是晚期卵巢癌化疗的

一线药物之一。对紫杉醇的药理学和作用机制的

研究证实，紫杉醇抑制卵巢癌细胞微管蛋白的解聚

过程，使其阻滞于G2/M期，从而阻断细胞分裂、阻止细胞增殖，发挥紫杉醇的抗肿瘤作用。紫杉醇与

铂类化疗药物无明显交叉耐药。美国妇科肿瘤学

组（GOG）的111号研究表明，对之前未给予治疗的Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌患者应用顺铂和紫杉醇联合化疗，相比应用环磷酰胺和顺铂联合化疗的治疗效果更好[2]。因此，从1996年开始，铂类药物与紫杉醇的联合化疗被定为卵巢癌的标准化疗方案。但是，尽管联合化疗的反应率可提高到60%～70%，但晚期卵巢癌患者的5年生存率仍停留在30%～40%。值

得注意的是，紫杉醇最初的临床试验无论是对铂类敏感型还是铂类耐药型卵巢癌患者，其反应率也仅有20%～37%[3-5]。鉴于此，不得不提出这样的疑惑，是否有60%～70%的卵巢癌患者对紫杉醇治疗存在原发不敏感或抵抗？

二、紫杉醇耐药机制的认识

紫杉醇的临床应用受到耐药问题的制约。卵巢癌紫杉醇耐药的发生是1个极为复杂的过程，涉及到基因突变、信号通路表达等，具有多因素、多途径、多层次的特点，但目前的研究尚未达成共识。

β微管蛋白基因突变或表达同型抗原、多药耐药（MDR）基因编码的P糖蛋白（P-gp）的过度表达，曾经被认为是化疗耐药的经典途径[6-11]。在2011年的美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，有研究者认为，应综合考虑影响微管蛋白活性的因素，并提出微管稳定指数(microtubule stability index，MTSI)可能更好、更特异地预测紫杉醇的疗效[12]。多标志物联合评估、预测紫杉醇敏感性，筛选可能获益的人群，可能是今后研究的方向之一。近年来的一些研究表明，尽管80%的卵巢癌患者存在β微管蛋白3的表达且与患者预后较差相关，但是与化疗反应并无相关性[13]；β微管蛋白基因的突变与错配修复对紫杉醇耐药并不发挥重要作用[14]。此外，紫杉醇耐药的卵巢癌细胞中不表达或低表达MDR及P-gp[7]。那么，造成卵巢癌紫杉醇耐药的“元凶”究竟是什么呢？

化疗造成的最初损伤到最终癌细胞死亡之间存在多条信号传导通路组成的网络式调控体系。现认为，肿瘤进展过程中通过激活Toll样受体4（TLR4)/髓样分化因子88(MyD88)信号通路导致肿瘤细胞免疫逃逸，同时也参与细胞抗凋亡及肿瘤细胞化疗耐药。2006年，美国耶鲁大学的学者首次证实，卵巢癌细胞存在TLR4/MyD88信号通路的表达，并提出根据MyD88表达与否将卵巢癌分为Ⅰ型（MyD88表达阳性）和Ⅱ型（MyD88表达阴性）[15]。

DOI：10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2016.10.007

作者单位：610041成都，四川省肿瘤医院妇科肿瘤中心（张国楠），超声医学中心（朱熠），研究所（黄建鸣）

通信作者：黄建鸣，Email：wesleyhuangcn2002@http://www.77cn.com.cn

万方数据

·746·中华妇产科杂志2016年10月第51卷第10期Chin J Obstet Gynecol，October2016,Vol.51,No.10

随后的研究证实，TLR4在卵巢癌组织中均表达，77.1%的卵巢癌组织中存在不同程度的MyD88表达，并且MyD88高表达是影响患者无瘤生存时间和总生存时间的独立因素[16]。卵巢癌紫杉醇耐药需要1个完整的内毒素信号传导通路，而MyD88对于卵巢癌生长及紫杉醇耐药是1个关键因素[17]。单用紫杉醇治疗卵巢癌的有效率仅为30%左右，这可能与卵巢癌组织中MyD88的表达情况有关。卵巢癌组织中MyD88的过度表达与基因突变无关，具体原因尚不明确，是否与启动子突变相关有待进一步证实。

三、TLR4/MyD88信号通路可能是卵巢癌紫杉醇耐药的新靶点

对于MyD88阳性的卵巢癌细胞来说，紫杉醇是把双刃剑，如何使用好紫杉醇是1个值得思考的问题。如果能阻断TLR4/MyD88信号通路就有可能消除其介导的紫杉醇耐药，使紫杉醇充分作用于肿瘤细胞微管蛋白，从而阻断细胞分裂、阻止细胞增殖，充分发挥抗肿瘤作用。利用RNA干扰技术阻断TLR4/MyD88信号通路，将是卵巢癌治疗的1个新的思路。Wang等[18]利用该项技术沉默TLR4表达后，可以增强紫杉醇在MyD88阳性细胞中的化疗杀伤作用。但是，基因治疗本身还存在许多问题，如：载体转导的效率低、稳定性不佳及不能有效定位于靶组织或靶器官等，有待改进使之成为1种常规的、有效的治疗手段。

靶向抑制耐药相关信号通路中的关键分子可能是逆转紫杉醇耐药更直接而有效的方法。TLR4与髓样分化因子2（MyD2）形成的复合物，能够识别并结合紫杉醇，直接介导复合体的二聚化，从而招募MyD88，启动该信号通路介导的肿瘤细胞免疫逃逸和化疗耐药。已有研究显示，靶向阻断MyD2/ TLR4/MyD88信号通路介导的紫杉醇耐药可明显增加紫杉醇对MyD88阳性卵巢癌细胞微管蛋白的稳定性及细胞毒作用[19-21]，使这部分卵巢癌患者获益。

四、结语

卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，由于其发病隐匿，约70%的患者确诊时已为晚期。卵巢癌肿瘤细胞减灭术以及术后辅以铂类和紫杉醇为基础的联合化疗，是目前卵巢癌的标准治疗方案。但化疗耐药的存在，使晚期患者的5年生存率仍滞留在30%左右。因此，在新的有效化疗方案问世之前，解决化疗耐药问题就显得尤其重要。紫杉醇可以通过TLR4/MyD88信号通路促进卵巢癌细胞增殖，大大削弱其作用于微管蛋白的抗肿瘤作用，对于MyD88阳性的卵巢癌患者化疗方案中选用紫杉醇往往适得其反。因此，建议卵巢癌患者在化疗之前，首先检测MyD88的表达情况。若MyD88阳性，化疗方案中则不宜选用紫杉醇，或者在铂类+紫杉醇联合方案中加用TLR4/MyD88信号通路拮抗剂；若MyD88阴性，紫杉醇仍然是有效的药物。卵巢癌化疗方案的优化，任重而道远，应根据患者情况量身定制针对性的治疗措施，避免耐药的产生，以期获得更好的治疗效果，改善卵巢癌患者的预后。

参考文献

[1]Davidson B,Reich R,Trope CG,et al.New determinates of

disease progression and outcome in metastatic ovarian

carcinoma[J].Histol Histopathol,2010,25(12):1591-1609. [2]McGuire WP,Hoskins WJ,Brady MF,et al.

Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and

cisplatin in patients with stageⅢand stageⅣovarian cancer

[J].N Engl J Med,1996,334(1):1-6.

[3]Holmes FA,Walters RS,Theriault RL,et al.PhaseⅡtrial of

taxol,an active drug in the treatment of metastatic breast

cancer[J].J Natl Cancer Inst,1991,83(24):1797-1805. [4]Kris MG,O′Connell JP,Gralla RJ,et al.PhaseⅠtrial of

taxol given as a3-hour infusion every21days[J].Cancer Treat

Rep,1986,70(5):605-607.

[5]McGuire WP,Rowinsky EK,Rosenshein NB,et al.Taxol:a

unique antineoplastic agent with significant activity in

advanced ovarian epithelial neoplasms[J].Ann Intern Med,

1989,111(4):273-279.

[6]Giannakakou P,Sackett DL,Kang YK,et al.Paclitaxel-resistant

human ovarian cancer cells have mutant beta-tubulins that

exhibit impaired paclitaxel-driven polymerization[J].J Biol

Chem,1997,272(27):17118-17125.

[7]Mozzetti S,Ferlini C,Concolino P,et al.ClassⅢbeta-tubulin

overexpression is a prominent mechanism of paclitaxel

resistance in ovarian cancer patients[J].Clin Cancer Res,

2005,11(1):298-305.

[8]Kavallaris M,Kuo DY,Burkhart CA,et al.Taxol-resistant

epithelial ovarian tumors are associated with altered

expression of specific beta-tubulin isotypes[J].J Clin Invest,

1997,100(5):1282-1293.DOI:10.1172/JCI119642. [9]Johnatty SE,Beesley J,Gao B,et al.ABCB1(MDR1)

polymorphisms and ovarian cancer progression and survival:a

comprehensive analysis from the Ovarian Cancer Association

Consortium and the Cancer Genome Atlas[J].Gynecol Oncol,

2013,131(1):8-14.DOI:10.1016/j.ygyno.2013.07.107. [10]Mechetner E,Kyshtoobayeva A,Zonis S,et al.Levels of

multidrug resistance(MDR1)P-glycoprotein expression by

human breast cancer correlate with in vitro resistance to taxol

and doxorubicin[J].Clin Cancer Res,1998,4(2):389-398. [11]Lagas JS,Damen CW,van Waterschoot RA,et al.

P-glycoprotein,multidrug-resistance associated protein2,

Cyp3a,and carboxylesterase affect the oral availability and

metabolism of vinorelbine[J].Mol Pharmacol,2012,82(4):

636-644.DOI:10.1124/mol.111.077099.

万方数据

中华妇产科杂志2016年10月第51卷第10期Chin J Obstet Gynecol，October2016,Vol.51,No.10·747·

[12]Baquero MT.Prognostic value of the microtubule stability

index(MTSI),defined by the quantitative ratio of MAP-tau to

stathmin expression,for outcome in breast cancer[G]//2010

ASCO Annual Meeting Proceedings,Chicago,2010：10523.

[13]Ferrandina G,Zannoni GF,Martinelli E,et al.ClassⅢ

beta-tubulin overexpression is a marker of poor clinical

outcome in advanced ovarian cancer patients[J].Clin Cancer

Res,2006,12(9):2774-2779.DOI:10.1158/1078-0432.

CCR-05-2715.

[14]Mesquita B,Veiga I,Pereira D,et al.No significant role for

beta tubulin mutations and mismatch repair defects in ovarian

cancer resistance to paclitaxel/cisplatin[J].BMC Cancer,

2005,5:101.DOI:10.1186/1471-2407-5-101. [15]Silasi DA,Alvero AB,Illuzzi J,et al.MyD88predicts

chemoresistance to paclitaxel in epithelial ovarian cancer[J].

Yale J Biol Med,2006,79(3-4):153-163.

[16]Zhu Y,Huang JM,Zhang GN,et al.Prognostic significance of

MyD88expression by human epithelial ovarian carcinoma

cells[J].J Transl Med,2012,10:77.DOI:10.1186/

1479-5876-10-77.

[17]Szajnik M,Szczepanski MJ,Czystowska M,et al.TLR4

signaling induced by lipopolysaccharide or paclitaxel

regulates tumor survival and chemoresistance in ovarian

cancer[J].Oncogene,2009,28(49):4353-4363.DOI:10.1038/

onc.2009.289.

[18]Wang Y,Niu XL,Qu Y,et al.Autocrine production of

interleukin-6confers cisplatin and paclitaxel resistance in

ovarian cancer cells[J].Cancer Lett,2010,295(1):110-123.

DOI:10.1016/j.canlet.2010.02.019.

[19]朱熠,黄建鸣,张国楠.TLR4/MyD88信号通路介导卵巢癌

紫杉醇耐药机制的研究进展[J].中华妇产科杂志,2011,

46(11):873-876.DOI:10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2011.11.

020.

[20]王苗苗,黄建鸣,张国楠,等.白术内酯Ⅰ拮抗TLR4/MyD88

信号通路介导的卵巢癌细胞IL-6的分泌及增强紫杉醇诱

导的卵巢癌细胞生长的抑制作用[J].中华妇产科杂志,

2011,46(4):288-291.DOI:10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2011.

04.013.

[21]Huang JM,Zhang GN,Shi Y,et al.Atractylenolide-I

sensitizes human ovarian cancer cells to paclitaxel by

blocking activation of TLR4/MyD88-dependent pathway[J].

Sci Rep,2014,4:3840.DOI:10.1038/srep03840.

（收稿日期：2016-07-24）

（本文编辑：姚红萍）

《中华妇产科杂志》第十二届编辑委员会名单

顾问：边旭明陈贵安范光升黄醒华林其德潘伟彭芝兰石一复孙建衡夏恩兰名誉总编辑：曹泽毅

总编辑：郎景和

副总编辑：魏丽惠沈铿孔北华张为远狄文陈子江杨冬梓杨慧霞张震宇朱兰编辑委员：（以下按姓氏汉语拼音字母顺序排列）

陈春林陈敦金*陈倩程利南崔恒崔满华

崔竹梅*丁岩段华段涛范玲丰有吉

古航郭丽娜郝敏贺晶*胡小良胡娅莉

华克勤黄荷凤黄薇*黄向华孔为民冷金花

李斌*李广太李力李佩玲李小平李笑天*

李旭梁德杨*(中国香港)梁志清林建华林金芳

林兆强(中国香港)凌斌刘彩霞*刘继红刘俊涛*

刘兴会刘朝晖*卢彦平鲁永鲜马丁马玉燕

漆洪波乔杰沈丹华盛修贵宋磊宋岩峰

陶光实*童晓文万小平汪希鹏王波*王和

王建六王少为王谢桐王益夫(中国香港)王泽华

温宏武吴令英吴瑞芳吴尚纯吴小华向阳

谢幸徐丛剑薛凤霞颜婉嫦(中国香港)杨孜

姚元庆郁琦余艳红张国楠张建平张淑兰

张廷彰*(中国台湾)张晓薇赵一鸣郑博仁*(中国台湾)

周灿权周先荣周应芳Felix Wong(澳大利亚)

Jinsong Liu(美国)Wenxin Zheng(美国)*

注：*为新任编委

万方数据