药剂学第14章 透皮吸收制剂

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第十四章透皮吸收制剂

中国海洋大学医药学院赵峡

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第一节一、含义和特点1含义

概述

透皮给药系统：Transdermal drug delivery systems (TDDS),是指经皮肤给药而引起全身治疗作用的一类制剂，在欧美国家习称贴剂(patch)。皮肤双重屏障：既可抵抗微生物和外邪的侵袭，又可防止生理上基本物质的逸失。有些药物因分子结构特性和在辅料作用下可少量透过皮肤发挥全身作用。 2

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组成

TDDS是一类可按程序输送药物的贴膜剂，一般可分为五层。

①背衬：防止药物流失和潮解②药物贮库：提供药物及释药能量，含主药、高分子材料、促进剂、溶剂等。③控释膜：含EVA、致孔剂④粘附层：压敏胶⑤保护膜：附加塑料薄膜 3

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特点优点避免胃肠破坏和肝脏首过效应可消减血药峰谷现象，可恒定释药吸收代谢个体差异小，可自主用药、剂量可调延长有效作用时间，减少用药次数给药方便，可随时终止缺点仅限于强效类药物，且起效较慢药物利用率低，80-90%的药物仅作为动力学能量。对皮肤可能有刺激性和过敏性。表皮对药物有存贮和代谢作用

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第二节1皮肤构造

影响透皮吸收的因素

一、皮肤的生理构造与透皮吸收过程①角质层：外来物质的主要屏障，对脂溶性药物阻力小(15-20um)②生长表皮：胞内主要是水性Pr溶液，药物容易通过(50100um)。③真皮：疏松结缔组织，含水量 30%,毛细血管丰富、对药物穿透阻力小④皮下组织：脂肪组织，药物可通过血管和淋巴管吸收。 5毛发表皮

皮脂腺汗腺

真皮

皮下组织

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2药物吸收过程药物+基质释放扩散血管皮肤内 (局部作用 )淋巴管皮肤表面穿透类脂表皮

体循环 (全身作用 )

3药物吸收途径①透过角质层和表皮：进入真皮，经毛细血管转移进入体循环，为主要途径(体表面积1.5-2m2)。②通过毛囊与皮脂腺：皮脂腺分泌物为油性，利于脂溶性药物的穿透，加表活剂可促进。③汗腺：仅占皮肤面积的0.1~1%。

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二、影响透皮吸收的剂型因素1药物的性质①溶解性和油水分配系数(K):一般脂溶性>水溶性药物，K值适中者具有较高的穿透性。②分子特性：M>600难透过，M>3000不能透入，甾类药物-OH数↑,穿透力↓。③在基质中的状态：溶解态>混悬态，微粉化>细粒。

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2基质和附加剂性质基质和附加剂的组成及性能可影响药物在基质中的特性和皮肤患处的生理功能，从而影响药物的吸收。①基质的特性和亲合力：一般乳剂型基质>动物油脂、羊毛脂>植物油>烃类。②pH:酸性药物pH>pKa,碱性药物pH>pKa时(呈分子型)利于穿透和吸收。③

附加剂：加表活剂、透皮吸收促进剂可增加药物的穿透和吸收。

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三、影响透皮吸收的生理因素皮肤的水合作用：对水溶性药物的促进>脂溶性药物，含水量达50%以上时，药物的透过性可增加 5~10倍。角质层厚度：足底>手掌>腹部>背部>前额>耳后和阴囊；老人>儿童，男人>女人。皮肤条件：角质层受损其屏障功能受损，湿疹、溃疡、烧伤创面>正常；皮肤温度↑,渗透性↑。皮肤的结合与代谢：药物与皮肤Pr脂质结合，形成药物贮库，可延长药物停留时间；药物可在皮肤内酶的作用下代谢。

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第三节

药物透皮吸收的促进方法

透皮给药系统的给药剂量与有效释药面积有关，增加面积可增加给药剂量，但TDDS面积一般不大于60cm2,要求药物有一定透皮速率。①化学方法：化学吸收促进剂的使用，前体药物的合成，脂质类物质的合成等。②物理方法：离子渗透法，电致孔法，超声波法，无针注射系统，除去角质层，角质层的水化作用，温热热能法。③生物学方法：生物转化前体药物，皮肤代谢抑制剂的合用。

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一、透皮吸收促进剂的使用促进剂要求：可逆、无毒、无刺激、无过敏反应、性质稳定，不与药物和附加剂反应。①有机溶剂：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯、DMSO、DMF。②表面活性剂：可与生物膜相互作用，促进药物吸收。③有机酸和醇：油酸、亚油酸、月桂醇，可增强脂质的流动性。④氮酮类：月桂氮酮及其同系物。⑤角质保湿剂：增加角质层的水化作用和类脂的流动性。⑥萜烯类：挥发油等，可刺激毛细血管循环，具有较强的渗透促进能力。

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二、制备前体药物为增加药物通过皮肤的速率，可对药物进行化学修饰或生物转化，制备前体药物。①亲水性药物→增加脂溶性，提高在角质层内的溶解度。②强亲脂性药物→引入亲水基团，利于药物从角质层向活性皮肤组织中的分配。③前体药物在渗透皮肤的过程中，被活性表皮内酶分解或体内酶的作用转变为母体药物。

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三、应用离子导入技术1含义指利用电流将离子型药物或能形成带电胶粒的非解离药物经电极定位导入皮肤、粘膜，进入局部组织或体循环的一种生物物理方法。药物贮库 D+ A1阳极皮肤血液 A2ClNa+ H+阴极电池

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2离子导入机理①离子导入：通过毛孔和汗腺等旁路途径产生电位差。②电渗作用：使皮肤两侧液体产生定向移动。③诱导新生通道：电流使角质层类脂分子定向排列形成可逆性孔穴，也称为电致孔。④增强皮肤水合作用：电场下水合作用↑、药物的渗透力↑。药物/电极皮肤毛细血管

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3影响离子导入

因素影响因素主要包括药物的扩散和电场的促进作用。药物因素药物的解离性质：解离子程度↑、导入量↑药物浓度和溶解度：C↑、溶解度↑、导入量↑。介质pH:影响药物的解离程度促进剂的使用：月桂氮草酮。电学因素电流：强度↑,导入量↑(痛阈为0.5mA/cm2)加电时间：时间↑,导入量↑(离子极化)加电方式：脉冲>连续(去极化)电极材料：铂电极迁移快 15

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四、应用超声波技术利用超声波的温热作用、促进血液循环或局部按摩作用最初应用于风湿症和关节炎等疾病的治疗，现已应用于药物的透皮吸收。作用机理改变皮肤角质层结构：空化作用，脂质结构重新排列形成空洞。形成旁路通道：皮肤附属器受超声波的放射压和超微束作用产生药物的传递通道。影响因素超声波的波长：90kHz~250kHz超声波的输出功率药物的理化性质 16