DC-CIK细胞治疗自体外周血造血干细胞移植后急性髓性白血病的临床研究

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论著

ＤＣ—ＣＩＫ细胞治疗自体外周血造血干细胞移植后急性髓性白血病的临床研究

陈智超李菁媛姚军霞黎韦明仲照东游泳黄士昂邹萍宋善傻

【中圈分类号］Ｒ７３３．７【摘要］

［文献标识码］Ａ

［文章编号］１００１－－９０５７（２００７）０９４）５９６－０３

目的采用体外培养的树突状细胞（ＤＣ）致敏、细胞因子诱导激活的杀伤细胞（ＣＩＫ）

治疗自体外周血造血干细胞移植后的急性髓性白血病患者，探讨该方法降低自体造血干细胞移植后复发的作用及其临床应用的安全性。方法将体外培养、扩增的Ｄｃ—ＣＩＫ细胞分两次回输给患者。随后给予白细胞介素－２皮下注射，１００万Ｕ／天，连续１０天。观察用药期问的不良反应，治疗结束后定期复查患者血液学及遗传学缓解情况。结粜①安全性：４倒患者９例次治疗均能顺利进行。ＩＸ：－ＣＩＫ细胞回输过程中有３例次出现寒战、发热．经对症处理能迅速缓解。治疗过程中未见其它不适反应，心电图、肝肾功能无明显变化；②疗效观察；１例患者在治疗前存在染色体异常（４６，

ｘｙ，ｉｎｖ（１６）），一个疗程后染色体检查正常。４例患者治疗结束后均处于持续血液学及遗传学缓解

状态。随访至今，４例患者已分别无病生存２年半、２年、２年、１年。结论ＤＣ－ＣＩＫ细胞治疗急性髓性自血病的安全性较好，不良反应轻微，短期具有一定疗效。是否能有效降低自体外周血遗血干细胞移植后急性髓性白血病的复发尚待更多病例的积累，值得开展临床随机对照研究。

［关键词］树突状细胞；性髓性白血病

Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ－ｃｅｌｌ－ａｃｔｉｖａｔｅｄａｎｄｅｙｒｉｅ

ｔｒｉｔｅ

细胞因子诱导的杀伤细胞；自体外周血造血干细胞移植；急

ｃ＇蛐ｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ

ｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌｓｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｃｕｔｅ

ＣＨＥＮＺｈｉｅｈａｏ，１２

Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ

ｍｙｌｏ－

ｌｅｕｋｅｍｉａｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ西ｖｅｏａｕｔＯ ＰＢＳＣＴＪｉｎｇｙｕａｎ，ＹＡＯＪｕｎｘｉａ，ｅｔ０２．１ｎｓｔｌ－

ｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ，ＵｎｉｏｎＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｔｏｎ＃Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｈｕａｚｈｏｎｇ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］

Ｏｂｊｅｔｎｉｖｅ

ｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ

４３００２２．Ｃｈｉｎａ

Ｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｔｈｅｔｈｅｒａｐｙｏｆｄｅｅｄｒｉｆｉｃ．ｃｅｌｌ．ａｃｔｉｖａ－ｋｉｆｆｅｒｃｅｌｌｓ（ＤＣ－ＣｌＫ）ｃｕｌｔｕｒｅｄｉｎｖｉｔｒｏｆｏｒｔｈｅｔ］ｍａｔｍｃｎｔｏｆａｃｕｔｅｍｙｌｏｅｙｔｉｅｌｅｌｐ

ｋｅｍｉａ（ＡＭＬ）ｐｍｖｉｎｔｍｌｙｇｉｖ∞ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｓｔｅｍ—ｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（ａＵｔＯ ＰＢＳＴ）．Ｍｅｔｈ－ｔｅｄａｎｄｅｙｔｏｋｉｎｅ—ｉｎｄｕｃｅｄｏｄ

ＤＣ—ＣＩＫｅｅｌｌｓｗｅｒｅ

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ｓｕｒｖｉｖａｌｓｏｆｔｈｅ４ｐａｔｉｅｎｔｓａｍ２．５．２。２ａｎｄｌｙｅａｒ．ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．ＣｏｎｄｕｓｉｏｕｓｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｇｉｖｅｎａＵｔＯ－ＰＢＳＴｂｙＤＣ．ＣＩＫｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｍｉｎｏｒｓｉｄｅｓｈｏｒｔｔｅｒｍｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ．ｉｔｎｅｅｄｓｍｏｒｅ

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ｇａｔｅｗｈｅｔｈｅｒＤＣ－ＣＩＫｏｏｕｌｄｅｍｃｉｅｎｄｙｒｅｄｕｃｅｔｈｅｒｅｌａｐｓｅｒｉｓｋｓ０ｆＡＭＬａｆｔｅｒｔｒｅｍＬｍｅｎｔｏｆａｕｔｏ．ＰＢＳＴ．

［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ

ｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ；

ｃｅｌｌ；

Ｃｙｔｏｋｌｎｅｉｎｄｕｃｅｄｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌｓ；

ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｓｔｅｍ

Ａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｅｙｌｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ

近年来，自体外周血造血干细胞移植（ａｕｔｏ—ＰＢＳＣＴ）

由于不受供者限制，可放宽患者年龄要求，并且移植相

（ＡＭＬ）的有效方法…。但是，与异基因造血干细胞移

植相比，ａｕｔｏ．ＰＢＳＣＴ后的复发率较高”ｊ。细胞因子诱

导的杀伤细胞（ＣＩＫ）是外周血单个核细胞经ＭａｂＣＤ３、

关死亡率低等因素，成为继异基因造血干细胞和自体骨髓移植后，在国内逐渐推广的治疗急性髓性白血病

基金项目：湖北省卫生厅重点科研基金资助项目（ＮｏＪＸ２ＡＩＯ）

作者单位：４３００２２武汉，华中科技大学同济医学院协和医院血液病研究所（陈智超、黎韦明、仲照东、游泳、邹萍、宋善俊）；湖北省十细胞中心（姚军霞、黄士昂）；广州军区武汉总医院血液科（李菁媛）

ＩＬ－２、ＩＮＦ．＇等体外刺激扩增的一种异质性细胞群，体外具有较强的肿瘤杀伤活性。部分临床研究提示，ＣＩＫ细

胞治疗对降低ＡＭＬ完全缓解后的复发可能具有一定作用”ｏ。我们对ａｕｔｏ—ＰＢＳＣＴ后的ＡＭＬ患者给予了树突

万方数据　

堕压也整基查２塑至！旦箜丝查簦！塑！墨丛！堕！婴丛盟：塞也！璺蛙！！塑！！！型：丝：盟！：！

５９７

状细胞（ＤＣ）致敏的ＣＩＫ细胞治疗（ＤＣ—ＣＩＫ），以探讨其

预防ａｕｔｏ－ＰＢＳＣＴ后白血病复发的作用。

对象与方法

１．对象：４例患者均为ＡＭＬ，男２例，女２例，年龄２６—４８岁。按ＦＡＢ分型，ＭＩｌ例，Ｍ２ａ２例，Ｍ４Ｅ０１例。诊断为Ｍ４Ｅｏ的患者存在染色体异常［为４６，ｘｙ，

ｉｎｖ（１６）］。４例患者均在我院经化疗达到完全缓解，

给予巩固及强化治疗后行ａｕｔｏ ＰＢＳＣＴ治疗。Ａｕｔｏ－ＰＢ—ＳＣＴ过程顺利，经定期复查，４例患者均处于完全缓解状态，但Ｍ４Ｅｏ患者异常染色体持续存在。经取得患

者知情同意和医院伦理委员会批准后，４例患者分别

在ａｕｔｏ—ＰＢＳＣＴ后１～３个月时接受了２—３个疗程的ＤＣ—ＣＩＫ细胞治疗。

２．方法

（１）ＤＣ．ＣＩＫ细胞的制备：无菌操作条件下，抽取患者骨髓液５０ｌｎｌ，分离出骨髓单个核细胞在体外诱导

培养成ＤＣ细胞。培养体系：ＧＭ—ＣＳＦ

１００峙／Ｌ、ＩＬ．４

５００Ｕ／ｍｌ、ＳＣＦ１００

ｔＬｓ／Ｌ、ＴＮＦ—ｃｄ０恤ｇ／Ｌ，诱导培养时

间为１０天。以血细胞分离机分离患者外周血单个核

细胞，调整细胞浓度至Ｉ

Ｘ

１０６／ｍｌ，加入收获的ＤＣ细

胞，进行体外ＣＩＫ培养扩增。ＣＩＫ培养体系：ＩＦＮ一

，／１０００Ｕ／ｍｌ、ｒＩＬ－２３００１２／Ｉｌｌｌ、ｒＩＬ—ｌ１００

Ｕ／ｍ１、抗ＣＤ３单

克隆抗体５０仙∥Ｌ，每３天更换新鲜培养液。上述体外细胞分离、培养扩增过程均在符合ＧＭＰ标准的实验中进行，扩增培养时间为１０一１１天。

（２）ＤＣ－ＣＩＫ细胞回输：将扩增培养的ＤＣ—ＣＩＫ细胞悬液分２次（间隔２４小时）进行处理回输。离心去上清液，用含２ｇ／Ｌ白蛋白和ＩＬ－２

１００

ＩＵ／ｍｌ的生理盐

水洗涤后重新悬浮于４００ｍｌ含２０∥Ｌ白蛋白和ＩＬ－２１

×１０６ＩＵ／ｍｌ的生理盐水中。经过质检合格（包括细菌、霉菌培养阴性，细胞活性＞９５％）后，立即通过输

液器静脉回输给患者。每例每疗程回输细胞总数为

７．５—１６．２

Ｘ１０９／Ｌ。

（３）白细胞介索－２（ｍ－２）治疗从ＤＣ ＣＩＫ细胞

回输当１３开始，给予患者皮下注射ＩＬ－２１００万Ｕ，每天１次，连续１０天。

（４）副作用及疗效观察：所有患者在治疗中及治

疗后均严密观察生命体征变化，监测心电图、血常规、肝肾功能。治疗后两周进行外周血细胞学分类及淋巴

细胞亚群检查，１个月后进行骨髓细胞学、染色体检

查。以后每Ｉ一３月定期来院复查。

结

果

Ｉ．安全性：４例患者共给予９例次ＤＣ－ＣＩＫ治疗。

万　

方数据ＤＣ．ＣＩＫ细胞回输过程中有３例次出现寒战、发热，经给予非那根注射、输液、酒精擦浴等物理降温措施后症

状迅速缓解。治疗过程中未见其它不适反应，心电图、肝肾功能在治疗前后无明显变化；ＩＬ－２皮下注射有５

例次出现短暂高热，多在ＩＬ－２注射的第１～３天发生。

经常规对症处理后也能较快缓解并能顺利完成后续共

１０天的皮下注射治疗。

２．疗效评价：１个疗程ＤＣ ＣＩＫ细胞治疗后２周，

外周血淋巴细胞亚群检测显示ＣＤ；ＣＤｓ＊、ＣＤ；／ＣＤ妄

细胞比例明显升高，差异具有统计学意义（见表Ｉ）。

细胞治疗前持续存在４６，ｘｙ，ｉｎｖ（１６）染色体异常的Ｍ４Ｅｏ患者，１个疗程后经染色体核型分析证实，未见异常染色体核型。４例患者在治疗结束后１个月经外

周血、骨髓细胞学等检查显示，均处于持续完全血液学

缓解状态。随访至今，４例患者已分别持续血液学及

遗传学缓解２年半、２年、２年、１年。

表１

４例患者一个疗程ＤＣ—ＣＩＫ治疗前后外周血淋巴细胞亚群比例分析

注：与治疗前比较。’尸＜Ｏ．０５

讨论

近年来发展迅速的ａｕｔｏ—ＰＢＳＣＴ是继异基因造血

干细胞移植和自体骨髓移植又一种有效治疗ＡＭＬ以

及实体肿瘤的造血干细胞移植方法。ａｕｔｏ ＰＢＳＣＴ具

有更突出的优势：不需要麻醉，避免采集骨髓引起的痛苦；植入率较高，重建造血和免疫功能较快”１；对既往接受过放疗或骨髓已受肿瘤细胞浸润的患者而言，ａｎ—ｔｏ—ＰＢＳＣＴ更是提供了新的造血干细胞治疗机会。但是，根据国内外文献报告，在急性髓系白血病第一次完全缓解期内行ａｕｔｏ．ＰＢＳＣＴ，３年复发率为３０％左右“’，

明显高于异基因造血干细胞移植。

ＣＩＫ细胞是将人外周血单个核细胞体外与多种细胞因子共同培养后获得的一群异质细胞，其主要效应细胞同时表达ＣＤ，和ｃＤ５。分子，兼具Ｔ淋巴细胞的抗

瘤活性和ＮＫ细胞的非ＭＨＤ限制性杀瘤特点”１。临

床前研究表明，白血病患者的自体ＣＩＫ细胞具有杀伤自体及异体白血病细胞，清除残留白血病细胞的作用‘“】。北京大学人民医院细胞治疗中心ＣＩＫ细胞治疗急性白血病的临床研究结果显示，自体ＣＩＫ细胞治

疗具有明显清除微小残留白血病细胞，预防复发的作

用，静脉输注安全”Ｊ。ＤＣ细胞为机体最为重要的抗

原提呈细胞，在介导机体免疫细胞的抗肿瘤活性中具

５９８

堕鏖由銎盘圭兰塑！生！旦簋丝鲞箜！翅！垦坠丛！坐丛塑：！型！坐！兰壁塑：！型，翌：型！：！

有重要的作用”ｊ。为进一步提高ＣＩＫ细胞的杀瘤活安全性较好，不良反应轻微，短期具有一定疗效。为有性，我们分离、培养扩增出来自患者自身骨髓的ＤＣ细

效降低ａｕｔｏ．ＰＢＳＣＴ后ＡＭＬ的复发，值得开展ＤＣ．Ｃ１Ｋ胞，然后将ＤＣ细胞与ＣＩＫ细胞共同培养，建立了ＤＣ

的临床随机对照研究。

ＣＩＫ细胞体外培养扩增体系。针对ａｕｔｏ—ＰＢＳＣＴ后自血病高复发的特点，我们选择ａｕｔｏ．ＰＢＳＣＴ后处于完全参考文献

缓解期的ＡＭＬ患者进行了ＤＣ－ＣＩＫ免疫细胞治疗。

［１］Ａｎａｋｓ，￥ｄｂｅｙｃ＇ｇｈＥＴ．Ｂｉｌｇｅ．Ｈ，ｄａ１．Ａｌｌｏｇｅｎｅｉｅ

ｖｅｌｒ３Ｕｔｌ

ａｕｔｏｌｏ日ｏｕｓ

ｗ翳ｕｓｔＭ－ｒｉｐｈｅｒｄ

ｓｔｅｍ

ｃｅｌｌｔｍｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ

ｉｎ

ＣＲＩ删蛆一ｃＡＭＬｐａ．

本研究共有４例患者接受了９个疗程的治疗，治

ｆｉｅｎｔｓ：ａｓｌｒＩ西ｅｃｅｎｔｅｒｅ’ｑ州ｅｎ曲蹦岫ＢｌｏｏｄＣｒｏｍｅｒ，２００５，４４：６５４．

６５９．

疗中及治疗后未发现明显的并发症。ＤＣ．ＣＩＫ细胞回

［２］ＭｉｃｈａｌｌｅｔＡＳ．ＣｈｅｌｇｈｏｕｍＹ，Ｔｈｌｅｂ删ｔＡ，ｅＩ正．Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｌｅ

输中主要有部分患者出现寒战、发热，其原因可能与回

ｓｔｅｒｎ

ｃｅｌｌｔｍｎｓｐｈｎｔａｔｉｏｎｆｏｒａｄｕｌｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｑｄ‰Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，

ｌｅｕｋｅｍｉａｉｎｃｏｍ，

ｐｌｅｒｅｒｅｍｉｓｓｉｏｎ：ｔｈｅＥｄｏｕａｒｄＨｅｍｏｔＨｏｓｐｉｔａｌ

输细胞液中含有一定量ＩＬ－２有关，经一般对症处理能２００６．１１：１５７－６４．

［３］江浩，陆道培，郭乃榄，等．骨髓移植后的免疫治疗．北京医科大学

够迅速改善。提示ＤＣ—ＣＩＫ免疫细胞治疗较为安全．

学报．１９９９．３１：３９５－３９９．

ｏｆ副作用小，患者易于接受。１例患者治疗前存在的染［４］ＬａｓｈｋａｒｉＡ，ＬｏｗｅＴ，Ｃ０１］ｉｓｓｏｎＥ，ｅｔｄ．Ｉ“Ｅ１㈣ｏｕｔｃｏｍｅａｕｔｏｆｏＳｏｕ＊

ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ０ｆｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ

ｂｌｏｏｄ

ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ

ｃｅｌｌｓ∞ｐｏｓｔｒｅｍｌｓａｉｏｎ

色体异常，经一个疗程的ＤＣ—ＣＩＫ细胞治疗即能消失，

ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ＞ｏｒ＝６０ｙｅａｉｒｓｗｉｔｈ∞ｕｌｅｍｙｅｌｏｇｅ∞ｏｕｓｌｅｕｋｅ－ｍｉａ．ＢｉｄＢｌｏｏｄＭｍｒｏｗＴｍｎｓｐｌａｍ，２００６，１２：４６６－４７１．

提示本疗法具有较好的短期治疗效果。实验室疗效监

５１Ｌ１７ｑＮＹＣ，ＨＵＩＫＭ．Ｃｙｔｏｋｌｎｅ２ｉｍｆｏｃｅｄｋｉｌｌｅｒｅｅｌｈ：ＮＫ－ｌｉｋｅＴｃｅｌｌｓｗｉｔｈ

测及随访观察表明，接受治疗的患者均处于持续血液ｅｙｔｏｗｌ＃ｉｅｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙａｇｎｉｎｓｔｌｅｕｋｅｍｉａ．ＬｅｕｋＬｙｍｐｈｗａｓ．２００３，４４：

１４５７—１４６２．

学及遗传学缓解状态，无病生存已达１～２。５年，目前［６］童春容，砧道培，邱镜滢，等．细胞园子诱导的杀伤细胞对慢性甓性

白血病纽臆睁津补净化佧用．实验血菠学杂志，１９９６，４：３１４－３１ｓ．还在继续随访之中。ＤＣ－ＣＩＫ细胞治疗后，机体外周血［７１ＬＩＮＮＹＣ．ＬａｕＬＣ，ＨＵＩＫＭ．Ｇｅｎｅｍｔｌｏｎｏｆｅｙｔｏｋｉｎｅ－ｆｏｄｕｅｅｄｋｉｌｌｅｒ

ｅｄｂｆｒｏｍｌｅｕｋａｅｍｉｅｓｍｎｐｌｅｓｗｉｔｈｉｎｖｉｔｒｏｃ—ｏｔｏ：ｆｃｉｔｙＴ淋巴细胞亚群比例明显变化，ＣＤ；／ＣＤ未数量明显增ｇｏｕａａｎｄａｌｆｏ－ｇｅｎｅｉｅｌｅｕｋａｅｍｌｅｂｌａｓｔｓ．ＢｒＪ№ａｔ０１．２００２．Ｉｔ６：７８

ａｇａｉｎｓｔ

ａｕｔｏｌｏ－

多，有利于监测及清除体内残留的白血病细胞，从而防

８６．

［８］童眷客，耿彦彪，陆道培，自体细胞因子诱导的杀伤细胞治疗急性

治白血病复发，但是否能有效降低ａｕｔｏ—ＰＢＳＣＴ后ＡＭＬ白血病的临床研究．北京医科大学学报．２０００．３２：４７３钾．

［９］ＲｏｓｅｎｂｌａＲＪ，ＡｖｉｇａｎＤ，ｃ蚰ｌｅｕｋｅｍｌａＭｅｒｉｖｅｄｄｅｎｄｒｉｔｉｃｅｅｌｌａｇｅｎｅｍ把

的复发还有待长期跟踪。同时，ＤＣ—ＣＩＫ治疗的相关细

ａｎｔｉｌｅｕｋｅｍｉａｉｍｍｕｎｉｔｙ＇７．ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＶａｃｃｉｎｅｓ，２００６，５：４６７－７２．

胞培养体系、细胞回输最佳剂量与时间、治疗最佳疗程

等都有待完善并标准化。

（收稿日期：２００７４Ｍ—ＪＯ）

（本文编辑：李宇奇）

总之，本临床研究提示．ＤＣ—ＣＩＫ细胞治疗ＡＭＬ的

论著摘要

狂犬病１１例临床分析

陈赞陈治平

［中国分类号】１１５１２．９９［文献标识码］Ｂ

［文章编号】１００１－９０５７（２００７）０９４）５９８４）２

［关键词］狂犬病

狂犬病目前是一个重要的公共卫生问题，临床上尚缺乏肯倦怠、恐惧；９例有周身不适、烦躁，恐水、吞咽困难、流涎、多汗；定的治疗方法，是病死率最高的传染病。我院近半年来收治狂犬其它表现还有中一低热、恶心呕吐、呼吸困难、肢体瘫痪、怕风、病１１例。现将１１例患者的临床资料报道如下。

怕光、狂燥、抽信、精神异常等。辅助检查：１１例患者中血常规临床姿料

ＷＢＣ＞１０．０×１０９／Ｌ者１０例，中性粒细胞百分比＞８０％者１１狂犬病患者１１例，男性８例，女性３例；年龄５—７６岁，平例；做心肌酶谱检查６例，其中磷酸肌酸激酶升高者３例，肌酸均年龄５１．１岁。头面部咬伤３例，手指３例，下肢５例。２僦做肌酶同工酶升高者２例，乳酸脱氢酶升高者２例，天门冬氨酸氨了简单冲洗，８例未做任何处理，１例短期包扎。３例注射过狂基转移酶升高者２例；６例心电图、３倒头颅ＣＴ检查均正常。犬病疫苗，１１例均未注射特异性免疫球蛋白。潜伏期７一帅所有患者均于２周内死亡，病死率１００％。

天，平均４９．５天；病程３～１１天，平均５．８天。２例儿童患者首讨

论

诊均为发热、纳差；９例成人患者中，首诊胸闭者７例，精神异常狂犬病是由狂犬病病毒引起的人兽共患传染病。前驱期５例，其它主诉有纳差、瘫痪、发热、恐惧。所有患者均有纳差、

症状不典型和临床医生对本病的发生不够重视等原国，早期极易误诊。本组１１例均分别被误诊为冠心病、精神病、上呼吸道

作者单位：４３５５００湖北省黄梅县人民医院感染科

感染、神经系统疾病等，特别是儿童患者，由于主诉不清更易误

万　

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