阿达木单抗治疗自身免疫疾病的临床研究进展_安富荣

·410·中国新药与临床杂志（ChinJNewDrugsClinRem），2010年6月，第29卷第6期

［文章编号］1007－7669（2010）06－0410－06

阿达木单抗治疗自身免疫疾病的临床研究进展

安富荣，崔

岚，王

勤

200001）

（上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科，上海

［关键词］［摘要］

阿达木单抗；自身免疫疾病；临床试验

阿达木单抗是一种全人源单克隆抗体，可靶向作用于自身免疫疾病发病机制中起重要作用的促

炎细胞因子———人肿瘤坏死因子（TNF-α）。美国和欧盟已批准阿达木单抗用于治疗中到重度类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、中到重度克罗恩病、中到重度斑块型银屑病和中到重度多关节型幼年特发性关节炎等6个适应证。本文对阿达木单抗的作用机制、临床研究进展以及安全性等作一综述。［中图分类号］

R979．5［文献标志码］A

Clinicalstudyadvancesofadalimumabintreatmentofautoimmunediseases

ANFu-rong，CUILan，WANGQin

（DepartmentofPharmacy，RenjiHospitalaffiliatedtoSchoolofMedicine，ShanghaiJiaotongUniversity，

SHANGHAI200001，China）

［KEYWORDS］［ABSTRACT］

adalimumab；autoimmunediseases；clinicaltrials

Adalimumabisafullyhumanmonoclonalantibodytargetedathumantumornecrosisfactor-

alpha（TNF-α），aimportantproinflammatorycytokineinthepathogenesisofautoimmunediseases．AdalimumabwasapprovedbytheUnitedStatesFoodandDrugAdministrationandbytheEuropeanMedicinesAgencyforthetreatmentofmoderatetosevererheumatoidarthritis，psoriaticarthritis，ankylosingspondylitis，crohn’sdisease，plaquepsoriasisandpolyarticularjuvenileidiopathicarthritis．Thisarticlereviewsthemechanismofaction，recentadvancesinclinicaltrials，andsafetyofadalimumab．

自身免疫疾病（autoimmunedisease）是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。由于自身免疫疾病的确切发病机制不明（可能与免疫耐受的丢失、免疫反应调节异常、遗传因素和病毒感染等有关），因此其临床治疗一直很棘手，常用的治疗药物有非甾体抗炎药（NSAID）、皮质激素以及缓解病情药物（DMARDs）等。近年来，生物技术药物的开发为自身免疫疾病的治疗带来了希望，

[收稿日期][作者简介]

2010－03－26

[接受日期]

2010－05－06

也提供了更多更好的治疗选择。

阿达木单抗（adalimumab）是雅培制药公司开发的一种人肿瘤坏死因子（TNF-α）特异性重组IgG1单克隆抗体[1]。阿达木单抗最初于2002年12月被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗中到重度类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA），随后的一些临床试验又证实阿达木单抗治疗其他自身免疫疾病有效，因此美国和欧盟陆续批准阿达木单抗治疗银屑病关节炎（psoriaticarthritis，PsA）、强直性脊柱炎

安富荣（1963—），女，山东人，主任药师，硕士，主要从事药物制剂及药动学研究。Phn：86－21－6373－

3317。E－mail：furongan＠yahoo．com．cn

中国新药与临床杂志（ChinJNewDrugsClinRem），2010年6月，第29卷第6期·411·

（ankylosingspondylitis，AS）、中到重度克罗恩病（crohn’sdisease，CD）、中到重度斑块型银屑病（plaquepsoriasis）和中到重度多关节型幼年特发性关节炎（juvenileidiopathicarthritis，JIA）等适应证。阿达木单抗计划于2010年7月在中国上市。本文对阿达木单抗的作用机制、治疗上述自身免疫疾病的临床研究进展以及安全性等作一综述。作用机制

阿达木单抗是一种全人源抗TNF-α单

克隆抗体。TNF-α是一种促炎细胞因子，在自身免疫疾病发病机制中起重要作用。阿达木单抗特异性、高亲和力与TNF-α结合，并阻止它与细胞表面TNF-α受体p55和p75的结合，从而拮抗

因疗效欠佳、不良反应和其他原因而中断治疗的患者分别占8％、12％和18％。完成4年治疗的

147例患者保持了治疗24wk时的疗效，4年时，ACR20、ACR50和ACR70反应率分别为78％、57％和31％，临床缓解（DAS28＜2．6）率为43％，22％无身体功能异常。许多患者降低激素和（或）MTX剂量不影响疗效。开放标记4年延长期研究和24wk双盲研究的严重感染发生率相似，分别为2．03·100名－1患者·年－1和2．30·100名－1患者·

年－1。研究结果证实，阿达木单抗联合MTX治疗可保持临床疗效长达4年[3]。DE011研究在曾用

TNF-α的生物活性。

临床研究

DMARDs治疗失败的活动性、长期RA患者（n＝544）中，评价阿达木单抗单一治疗（20mg或40mg，每周或每隔1wk，sc）的疗效和安全性。治疗26wk时，阿达木单抗各治疗组ACR20、ACR50、ACR70反应率和中等欧盟抗风湿反应（EULAR）率均显著高于安慰剂组。各剂量阿达木

单抗治疗组和安慰剂组的严重不良事件、严重感染或恶性肿瘤的发生率相似。本研究证实，对既往DMARDs治疗失败的活动性RA患者，阿达木单抗单一治疗可显著、快速和持续改善疾病活动性，且阿达木单抗40mg是最有效的剂量[4]。DE019研究的目的是在对MTX治疗反应不佳的活动性

1RARA是一种以慢性破坏性关节病变为特征

的自身免疫疾病，其治疗药物分为镇痛药物和

DMARDs两大类，DMARDs又分为传统DMARDs

和生物DMARDs两类。阿达木单抗作为治疗RA最有效的生物DMARDs，能有效控制疾病进展，延缓关节破坏，改善患者活动功能。

阿达木单抗的4项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验分别是ARMADA、

DE011、DE019和STAR研究。基于这4项关键性临床研究的结果，阿达木单抗于2002年12月获得FDA批准用于中到重度RA的治疗。ARMADA

研究将271例经甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）治疗后仍处于疾病活动的RA患者随机分为4组，分别给予阿达木单抗20、40、80mg和安慰剂，每隔1wk，sc，同时每周接受MTX治疗。主要疗效终点为wk24时美国风湿病学会20％改善标准（ACR20），次要疗效终点为ACR50和ACR70。治疗wk24时，阿达木单抗各剂量组ACR20反应率均显著高于安慰剂组（P＜0．001），阿达木单抗

RA患者中，评价阿达木单抗联合MTX治疗能否

带来额外的临床收益。619例患者被随机分为3组：阿达木单抗20mg，每周1次sc；阿达木单抗40mg，每周1次sc；安慰剂，每周1次sc。3组均保持每周一次口服MTX12．5～25mg治疗。治疗wk24和wk52时，阿达木单抗各治疗组的放射影像学进展显著小于安慰剂组，ACR20反应率和身体机能改善（HAQDI评分）均显著优于安慰剂组[5]。STAR研究的目的是在对标准抗风湿治疗反应不佳的活动性RA患者中，评价阿达木单抗联合标准抗风湿治疗的安全性和疗效。636例患者被随机分为2组：阿达木单抗组（40mg，每隔

20、40、80mg组和安慰剂组的ACR20反应率分

别为47．8％、67．2％、65．8％和14．5％；阿达木单抗各剂量组ACR50反应率也均显著高于安慰剂组；此外，阿达木单抗40mg和80mg组ACR70反应率也显著高于安慰剂组。研究结果证实，对MTX单一治疗反应不佳的活动性、长病程RA患者，阿达木单抗联合MTX治疗可显著改善症状和体征[2]。ARMADA试验结束后，262例患者进入为期

1wk，sc）或安慰剂组。2组均继续接受标准抗风

湿治疗（包括传统DMARDs和镇痛药物）。结果显示，阿达木单抗治疗组中，不良事件、严重不良事件、感染、严重感染、因不良事件退出试验的发生率均与安慰剂组相似。在wk24时，阿达木单抗治疗组的ACR20、ACR50、ACR70反应率均显著高于安慰剂组[6]。

另一关键性PREMIER研究是一项为期2年、多中心、随机、双盲、阳性药物对照的Ⅲ期临床

4年、开放标记（openlabel）延长期研究，其中162例（62％）接受了平均3．4年的延长期研究，

·412·中国新药与临床杂志（ChinJNewDrugsClinRem），2010年6月，第29卷第6期

试验，其研究目的是在未应用过MTX治疗（MTX初治）的早期（病程小于3年）侵袭性RA患者（n＝799）中，比较阿达木单抗（40mg每隔1wk，

期24wk、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在评价阿达木单抗治疗活动性AS患者的安全性和疗效。315例患者按2∶1的比例随机接受阿达木单抗40mg每隔1wk，sc（n＝208）或安慰剂（n＝107）。12wk时，阿达木单抗组的

sc）联合MTX（每周1次口服20mg）、MTX单一治疗（每周1次口服20mg）和阿达木单抗单一治疗

（40mg，每隔1wk，sc）的疗效和安全性。以

AS国际工作组标准（ASAS）改善20％（ASAS20）

反应率为58．2％，显著高于安慰剂组（20．6％）。阿达木单抗组的AS疾病活动指数（BASDAI）评分显著改善并维持。在wk12时，阿达木单抗组中，

ACR50反应率和放射影像学进展[修正的总SHARP评分（mTSS）较基线的变化均值]作为主要终点。治疗1年时，联合治疗组、MTX单一治

疗组和阿达木单抗单一治疗组的ACR50反应率分别为62％、46％和41％。在治疗1年和2年时，联合治疗组分别有64％和61％的患者无放射影像学进展（mTSS变化≤0．5），而阿达木单抗单一治疗组分别为51％和45％，MTX单一治疗组分别为37％和34％。此外，联合治疗组与2个单一治疗组相比，有更多患者达到临床缓解、持续临床反应（ACR70反应持续≥6mo）和身体机能改善。研究结果证实，对MTX初治的早期、侵袭性

45．2％的患者BASDAI达到至少50％的改善，而安

慰剂组仅为15．9％。在wk24时，阿达木单抗组的

ASAS40反应率为39．4％，安慰剂组为13．1％。阿达木单抗组的ASAS部分缓解率为22．1％，安慰剂组为5．6％。阿达木单抗组不良反应发生率为75．0％，安慰剂组为59．8％，但感染发生率2组无显著差

异，且大多数不良反应为轻到中度。上述为期24wk的双盲试验结束后，其中288例患者继续接受阿达木单抗开放标记延长治疗，结果表明，阿达木单抗可有效控制疾病活动性、显著改善AS患者的身体功能及健康相关生活质量，且此改善作用可维持3年以上[11]。

一项为期12wk的开放标记临床试验[12]，考察了阿达木单抗40mg，每隔1wk，sc，联合标准抗风湿治疗1250例活动性AS患者的疗效。共有

RA患者应用阿达木单抗联合MTX治疗，在改善

症状和体征以及抑制放射影像学关节破坏进展方面，均显著优于任意单一治疗[7]。基于本试验结果，阿达木单抗于2005年被批准用于中到重度活动性RA的一线治疗。

一项为期12wk、多中心、开放标记临床研究，考察了阿达木单抗单独治疗或与DMARDs联合治疗6610例难治性RA的安全性和疗效。阿达木单抗的耐受性较好。严重感染发生率为3．1％，脱髓鞘病（0．06％）和系统性红斑狼疮（0．03％）是罕见的严重不良反应。在wk12时，ACR20反应率为69％，83％达到中等EULAR，33％达到较好

1159例患者完成试验，12wk时，57．2％的患者BASDAI改善50％，ASAS40反应率53．7％，ASAS

部分缓解率为27．7％。年轻、C-反应蛋白浓度高、

HLA-B27阳性和对TNF拮抗药敏感是获得良好临

床反应的预见指标。另一项开放标记临床试验[13]，对897例Ⅰ～Ⅲ期和72例晚期（31例Ⅳ期和41例Ⅴ期）活动性AS患者，用阿达木单抗（40mg，每隔1wk，sc）联合标准抗风湿治疗，在wk12时，Ⅰ～Ⅲ期患者的ASAS40和BASDAI50反应率分别为54％和57％，Ⅳ期患者分别为48％和

EULAR。阿达木单抗与抗疟药合用比与MTX合用

更有效[8]。HETLAND等比较了阿达木单抗、依那西普（etanercept）或英利昔单抗（infliximab）治疗RA的疗效。共2326例RA患者，其中29％、

22％和49％的患者分别接受阿达木单抗、依那西普

或英利昔单抗治疗。此外，76．4％的患者合用MTX（平均16mg·wk－1），45．4％的患者合用激素（7．5mg·d－1）。治疗6mo时，ACR70反应率分别为19％、

58％，Ⅴ期患者分别为54％和66％。Ⅰ～Ⅲ期、Ⅳ期和Ⅴ期AS患者的ASAS部分缓解率分别为30％、26％和7％。严重感染Ⅰ～Ⅲ期有3例，Ⅴ

期有1例。研究结果证实，12wk的联合治疗对各期活动性AS患者的症状改善作用相似。3

CD

CD是一种原因不明的慢性炎症性肠道疾

病，常发于肠道的各部位，特别是末段回肠和结肠，伴有腹泻、腹痛、肠瘘、肛瘘等症状。CD是困扰医学界多年的顽疾，尽管研究多年，人类目前仍然无法完全治愈该病。新生物DMARDs的出

17％和11％；临床缓解率分别为26％、21％和17％；CDAI（临床疾病活动指数）缓解率分别为15％、10％和8％。结果显示，阿达木单抗治疗RA

效果最好，其次为依那西普和英利昔单抗[9]。

2ASAS是主要侵犯中轴关节（骶髂关节和脊

柱）的慢性炎症性疾病。ATLAS研究[10]是一项为

中国新药与临床杂志（ChinJNewDrugsClinRem），2010年6月，第29卷第6期·413·

现为CD的治疗带来了希望。2007年2月美国安慰剂组的ACR20反应率分别为58％和14％。在

FDA批准阿达木单抗治疗中到重度CD。

CHARM试验是一项为期56wk、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评价阿达木单抗用于活动性CD患者维持临床缓解的

疗效与安全性。在该研究中，所有患者分别在wk0和wk2时接受阿达木单抗80mg和40mg的开放标记诱导治疗，在wk4时，778例患者随机接受阿达木单抗每隔1wk，40mg，或者每周1次

wk24时，阿达木单抗组的ACR20、ACR50、ACR70反应率分别为57％、39％和23％，而安慰剂组6％达到ACR50，1％达到ACR70。阿达木单抗组的银屑病皮肤受损面积和严重指数（PASI）

改善50％、75％、90％的患者比例分别为75％、

59％、42％，而安慰剂组只有1％达到PASI75，且没有患者达到PASI90。在wk24时，阿达木单抗组和安慰剂组的mTSS平均变化值分别为－0．2和1．0。不良反应发生率2组相似。完成ADEPT试验

的患者入选开放标记延长试验至120wk，结果显示，阿达木单抗对皮肤和关节的改善作用可维持2年以上[20]。另一项为期12wk、开放标记临床研究，442例活动性PsA患者采用标准治疗加阿达木单抗每隔1wk，40mg，sc。在wk12时，ACR20、

40mg，或者安慰剂治疗。在wk26时，接受阿达

木单抗每隔1wk和每周1次40mg的患者的临床缓解[CD活动指数（CDAI）＜150]率显著高于安慰剂组，分别为40％、47％和17％；在56wk时，分别为36％、41％和12％[14]。阿达木单抗可显著降低CD患者需手术治疗和住院的风险。与安慰剂组相比，阿达木单抗治疗组3mo和12mo的全因住院风险显著降低，因CD住院风险也显著降低。阿达木单抗每隔1wk和每周1次40mg组的手术率（0．4％、0．8％）显著低于安慰剂组（3．8％）[15]。此外，与安慰剂相比，阿达木单抗可持续改善患者的健康相关生活质量[16]。阿达木单抗在CHARM试验中的耐受性良好，每隔1wk40mg、每周1次

ACR50和ACR70反应率分别为74％、51％和32％；中等和较好EULAR率分别为87％和61％；PGA达到清除或几乎清除的患者比例从34％增加

到68％；银屑病指甲严重指数（NAPSI）平均降低

44％[21]。

2007年12月欧盟批准阿达木单抗用于中至重

度斑块型银屑病，这是阿达木单抗的第5个适应证。一项为期16wk、双盲、随机对照临床试验[22]，

40mg和安慰剂组中，分别有6．9％、4．7％和13．4％的患者因不良反应而中断治疗。CHARM试验56wk

结束后进行开放标记延长试验，结果显示，阿达木单抗对CD患者病情的改善作用可维持3年以上，并可有效促进中到重度CD患者的瘘管愈合，且大多数患者的瘘管愈合作用可维持2年[17]。

另一项为期4wk、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，325例曾用英利昔单抗治疗仍未缓解或不耐受的中到重度（CDAI220～

271例中到重度慢性斑块型银屑病患者，按2∶2∶1的比例随机化接受阿达木单抗、MTX或安慰剂治疗。在wk16时，阿达木单抗组达到PASI75的

患者比例约为MTX组的2倍，安慰剂组的4倍，分别为80％、36％和19％。这3组PASI改善达

100％（即疾病症状完全消除）的患者比例分别为17％、7％和2％。另外，与治疗前相比，wk4时阿达木单抗组的PASI即可平均改善57％。另一项

开放标记临床研究，147例斑块型银屑病伴有PsA患者，用阿达木单抗40mg，每隔1wk，sc治疗。在wk12时，77％的患者达到PASI50，对有治疗反应的患者继续治疗至24wk时，分别有97％、

450）成年CD患者，分别在wk0和wk2时随机化接受阿达木单抗160mg和80mg诱导治疗或安慰剂治疗。在wk4时，阿达木单抗诱导治疗组患者的缓解率显著高于安慰剂组，分别为21％和7％，CDAI降低70分以上的患者比例分别为52％

和34％[18]。

82％和45％的患者达到PASI50、PASI75和PASI90。对wk12时未达到PASI50的患者增加剂量至每周1次40mg至24wk，其中80％的患者达到PASI50。大部分患者的耐受性较好，只有2例

患者因不良反应中断治疗[23]。

4PsA和斑块型银屑病PsA是一种与银屑病相关的炎症性关节病变。PsA与RA有着类似的免疫紊

乱，因此传统的PsA治疗方案基本与RA相同。一项为期24wk、随机、双盲、安慰剂对照临床试验（ADEPT试验）[19]，313例中到重度活动性PsA患者，随机化接受阿达木单抗每隔1wk，40mg，

5

2009年初FDA批准阿达木单抗治疗4岁

以上的中到重度多关节型JIA，这是阿达木单抗的第6个适应证。LOVELL等[24]考察了阿达木单抗治

疗活动性JIA患者的疗效和安全性。171例4～

JIA

sc，或安慰剂治疗。在wk12时，阿达木单抗组和

·414·中国新药与临床杂志（ChinJNewDrugsClinRem），2010年6月，第29卷第6期

17岁活动性多关节型JIA患者，按使用或未用MTX治疗进行分组，并每隔1wk，sc阿达木单抗

·24mgm－2（最大剂量40mg），共16wk。在wk16时，未用MTX治疗和用MTX治疗的患者中分别有74％和94％达到ACR30，将达到ACR30的患者入选随机化双盲试验，分别给予阿达木单抗或安慰剂治疗至32wk。未用MTX治疗亚组和用MTX治疗亚组患者的疾病突发率，阿达木单抗组分别为43％和37％，安慰剂组分别为71％和65％。在

［4］［3］［2］

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wk48时，用MTX治疗亚组患者的ACR30、50、70、90反应率，阿达木单抗组均显著高于安慰剂

组，且反应持续至治疗后104wk。14例患者发生与阿达木单抗相关的严重不良反应。安全性

阿达木单抗最常见的不良反应包括感染、

注射部位反应、头痛和皮疹。最严重的不良反应包括严重感染、神经系统反应和恶性肿瘤。与其他TNF-α抑制剂相似，阿达木单抗有发生细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒或其他机会性病原体所致的严重感染的报道。在机会性感染中，结核、组织胞浆菌病、曲霉病、念珠菌病、球孢子菌病以及肺孢子虫病最常见。在接受阿达木单抗治疗的患者中出现过结核复发或新发结核的病例，因此在开始应用阿达木单抗前应进行结核风险因素评估，检测结核的潜伏性感染，并在治疗中定期检测。在阿达木单抗治疗期间或治疗后，应严密监测患者的感染症状和体征。如果患者发生严重感染或败血症应停用阿达木单抗。

对阿达木单抗全球临床试验和美国上市后报告的安全性数据分析显示[25]，阿达木单抗对RA患者普遍安全，耐受性良好。严重感染发生率为

［8］［7］［6］

AnnRheumDis，

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5．1·100名患者·年，与普通RA人群中所报告

－1

－1

的类似。淋巴瘤发生率为0．21·100名－1患者·年－1，与未接受过抗TNF治疗的RA人群相似。截止到

theresearchinactiverheumatoidarthritis

2007年4月，全球36个阿达木单抗治疗RA、PsA、AS、CD、JIA和斑块型银屑病的临床试验结

果表明，发生阿达木单抗相关性严重不良事件的风险未超过其临床治疗益处[26]。对3160例阿达木单抗治疗CD患者的安全性分析结果表明，腹腔内和胃肠道脓肿等严重感染是最常见的严重不良反应[27]。

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forthetreatmentofpatientswithmoderatelytoseverelyactivepsoriaticarthritis：

resultsofadouble-blind，

randomized，

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