痴呆相关研究进展

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痴呆相关研究进展共识

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PPA概述 原发性进行性失语(primary progressive aphsia, PPA) 早在19世纪90年代，Pick和Serieux报导了一种伴有大 脑左半球额叶和颞叶区域萎缩的进行性言语障碍。 在当代的文献中，Mesulam报导了一系列“慢性进行性 失语症”的病例。 1990年Weintraub等贴切地命名为原发性进行性失语 新进展 在2006年至2009年期间，一个有经验的临床医生小组进 行了3次会议，一致认为所提出的分类可适用于疾病的相对 早期阶段并能证实仅此3种最常见的PPA临床表现。 最近10年研究者在PPA遗传学领域已经取得了显著的进展 。PPA可通过常染色体显性遗传；这些患者中的大多数具 有颗粒蛋白前体(GRN)基因突变。

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PPA的诊断标准：基于Mesulam的标准博学至精纳入：标准1-3必须为肯定结果1. 最突出的临床特征是语言的困难 2. 这些缺陷是造成日常生活障碍的主要原因 3. 失语症是症状出现时以及在疾病的起始阶段最显著的缺 陷 排除：诊断PPA时标准1-4必须为否定结果 1. 其他非变性神经系统或内科疾病更好的解释了缺陷模式 2. 精神疾病更好地解释了认知障碍 3. 显著的初始事件记忆、视觉记忆、视觉知觉障碍 4. 显著的初始行为障碍

明德至善

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三种亚型的比较：临床博学至精亚型/临床特征 非流畅性/语法错 乱性变异类型 语义性变异类型

明德至善非流利性变异类 型 1. 自发言语和命 名中单词检索 障碍 2. 句子及短语重 复障碍

核心特征 ：非流畅性/语法错 1. 语言生成中的 乱性变异类型 至少具备一种 语法缺失 ；语义性变异类型 、非流利 2. 说话费力、断 性变异类型 必须全部具备 断续续、带有 不一致的语音 错误和失真( 言语运用不能 ) 其他诊断特征 ：非流畅性/语 1. 对语法较复杂 法错乱性变异类型至少具备 2 句子的理解障 种至3种 ；语义性变异类型、 碍 非流利性变异类型至少具备3 2. 对单词的理解 种。 障碍 3. 对象知识的缺 乏

1. 对证命名障碍 2. 单词理解障碍

1. 对象知识障碍 、特别是低频 率或低熟悉度 的物品 2. 表面诵读困难 或书写困难 3. 较轻的重复 4. 较轻的言语生 成(语法或运 动神经言语)

1. 自发言语和命 名中的言语( 韵律)错误 2. 较轻的单次立 即或对象知识 3. 较轻的运动神 经言语 4. 无直接的语 法错乱

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三种亚型的比较：影像学特征博学至精亚型/影像学特征 非流畅性/语法错乱 性变异类型 语义性变异类型

明德至善非流利性变异类型

必需同时具有下列核 心特征

1. PPA非流畅 性/语法错乱 性变异类型的 临床诊断 2. 影像学检查必 须具有以下结 果中的一种或 多种： a. MRI显示显著 的左前额岛萎

缩或 b. SPECT 或 PET显示显著 的左侧额岛低 灌注或代谢低 下

1. PPA语义性变异 类型的临床诊断 2. 影像学检查应显 示以下结果中的 一个或多个： a. 显著的前颞叶萎 b. SPECT或PET 显示有显著的前 颞叶低灌注或代 谢低下

1. PPA非流利性 变异类型的临 床诊断 2. 影像学检查应 显示以下结果 中的一个： a. 显著的前颞叶 萎缩 b. SPECT或PET 显示有显著的 前颞叶低灌注 或代谢低下

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三种亚型的比较：病理改变博学至精亚型/影像学特征 非流畅性/语法错乱 性变异类型 语义性变异类型

明德至善

非流利性变异类型

应符合临床诊断(下 列标准1)标准以及 标准2或3

1. PPA非流畅性/ 语法错乱性变异 类型的临床诊断 2. 特定的神经退行 性病变的病理组 织学证据(例如 ，FTLD-tau、 FTLD -TDP、 AD等) 3. 存在未知的致病 性突变

1. PPA语义性变异 类型的临床诊断 2. 特定的神经退行 性病变的病理组 织学证据(例如 ，FTLD-tau、 FTLD -TDP 、 AD等) 3. 存在未知的致病 性突变

1. PPA非流利性变 异类型的临床诊 断 2. 特定的神经退行 性病变的病理组 织学证据(例如 ， FTLD-tau、 FTLD -TDP 、 AD等) 3. 存在未知的致病 性突变

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EFNS-ENSEFNS-ENS痴呆相关疾病诊疗指南博学至精 明德至善

背景和目的 1.本指南将痴呆综合症从AD中独立出来讨论，在其诊断和治 疗方面进行了修改，指南重点讨论了血管性认知功能损害 ，额颞叶变性、路易体痴呆、基底节综合症、进行性核上 性麻痹、帕金森病痴呆、亨廷顿病、朊病毒病、正常压力 性脑积水、边缘性脑炎和其他中毒性和代谢性疾病。 2.为神经学医师、老年病学医师、精神病学医师及其他专科医 师临床诊断和治疗痴呆患者提供以循证为基础的实践指导 共识。 方法 1.研究小组回顾了2011年6月之前发表的原创性研究相关文献、 荟萃分析和系统性综述。根据EFNS指南，证据来源分为I、 II、III、IV类，共识性推荐级别分为A、B和C级。对于缺 乏证据来源，但临床实践已达共识的则归为良好的临床实 践要点。

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FTLD综合症的临床表现、神经影像学表现及分子表现 特点临 综 症 床 合 认知功能损害 表现 Ofa PL mem

博学至精缩

明德至善分子学病变

神经病学表现 park MND 其他

AAO (岁)

Dur (年)

MRI

萎

asymm Tau: bvFTD + + 50-60 5-15 FL,R 3r-Pick’s TL symm + + 50-70 5-10 FL-PL rel 凝视 + 麻痹 55-75 symm FL , 中 脑 rel + + 40-60 10-15 symm aTL, FL asymm + + + 罕见 R>>L 40-80 5-10 FL, PL, TL rel + 50-70d TDP43: 3-10 symm FL-TL + IBMf TDP43: 40-60 10->20 FL,TL* FL , 尾 20-70 5-10 状核 广 泛 性 + + + + 45-65 3-20 * L>R PNFA + + + 50-60 5-15 外侧裂 symm + + + 凝视 50-70 55-75 5-10 FL-PL asymm Tau: 4r-PSP Tau: 4r-CBS 型 FUSi 泛

素 Dg B/Ae 型 TDP43: 型 Ac Tau: 4r/3rb Tau: 4r-PSP Tau: 4r-CBS

h

h

+TDP/FUSj Tau: 3r-Pick’s

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行为异常性额颞叶痴呆(bvFTD)行为异常性额颞叶痴呆约占所有FTLD病例的50%,典型 表现为进行性人际沟通能力和/或执行能力下降，伴情感反 应缺失，自主神经功能减退，并出现一系列异常行为，包 括行为脱抑制、行为动力缺失、强迫性行为、仪式性行为 、刻板运动和饮食习惯改变。妄想和幻觉等其他精神病症 状并不常见，尤其对于非tau蛋白基因突变的患者而言。 bvFTD表现型广泛，不同患者的临床表现可有较大差异。 bvFTD也是FTLD综合症中最具解剖学和病理学异质性， 遗传性最强的亚型。近期研究显示bvFTD早期可出现内侧 边缘系统(包括前扣带回、眶额岛叶皮质)结构和功能性 改变，但这些表现对于患者个体的诊断价值有限。目前在 正常结构和功能脑成像的bvFTD及神经心理学系列评估显 示无明显进展的bvFTD中已发现越来越多的表型模拟现象 ，出现这一现象的内在原因(以及是否是由神经自然退行 性病变引起)目前仍未明。

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语义性痴呆(SD)语义性痴呆是一种临床表现较为一致的综合症，其典型表现 为进行性语义记忆功能下降。疾病初始影响患者的词汇知 识。患者言语流畅，但言语内容空洞，缺乏词汇，伴有表 层阅读障碍和书写障碍。更深入的语义障碍还可影响患者 视觉信息处理能力，出现人面失认症和视觉性失认症。视 觉信息处理障碍及其他非言语功能域损害一般至疾病晚期 才出现。SD的发病机制与选择性、非对称性颞叶前下部萎 缩有关，多数病例以左半球颞叶病变为主，而非言语性语 义性痴呆患者则以右半球颞叶病变为主。SD是FTLD综合 症中功能缺陷-解剖学关系最为明确，组织病理学异质性最 小(>75%病例呈TDP-43阳性，是遗传性最小的FTLD 综合症)的一类亚型。少数SD患者可有其他病理学表现， 包括tau蛋白病变和阿尔茨海默病。

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进行性非流利性失语症(PNFA)进行性非流利性失语症以语言输出能力进行性下降为特点， 疾病开始可影响患者的说话能力，此后多数患者的读写能 力亦受累。PNFA患者通常表现为言语吃力、不流利，伴 有发音错误(言语失用),语法缺失，同时可不同程度累 及后皮层区功能。非流利性言语障碍种类广泛，包括集中 独特的临床综合症。PNFA病理上通常表现为大脑前外侧 裂皮层萎缩，以左半球为主，但对于不同患者，脑萎缩范 围和严重度可有较大差异。非流利性言语障碍和帕金森症 的出现通常与tau蛋白病变有关，但也有例外。特别指出 的是，由TDP-43病变引起的非流利性失语综合症与运动 神经元病变和GRN突变有关。“

颗粒蛋白前体相关性失语 症”则可能是FTLD疾病谱中一种特殊的言语障碍综合症： 该综合症患者早期可出现明显的顶叶皮层区功能障碍，但 缺乏明显的言语失用表现，而后者是多数PNFA病例的特 征性表现。

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推荐建议 推荐建议：临床诊断：病史、实验室检查、神经系统检查 和体格检查 病史采集时应结合患者病人提供的病史资料和看护人提供 的病史资料进行互补分析(良好的临床实践要点)。对所 有痴呆患者均应进行神经系统和全身体格检查(良好的临 床实践要点)。常规血化验对于排除合并症具有重要意义 (良好的临床实践要点)。

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认知功能评估痴呆的认知功能评估(1)诊断一般痴呆具有良好准确度的筛选试验 痴呆诊断准确 性 试验 敏感 度 MMSE[53] ACE-R[182] 71-92 94 特异 度 56-96 89 97(在 MDR[183] 98 AD 中) CDT[184] 67 97 + + + + + + 语言记 忆回忆 + 认知域(社会-情感)范围 注意力 工作记 忆 + + + + 语言 视觉-空 间认知 力 + + + 言语 流利 性

情绪行 为异常

(2)用于鉴别诊断不同类型痴呆的筛选试验和神经心理测试 敏感 度 特异 度 语言记 忆回忆 注意力 工作记 忆 + 78.9 93a

视觉-空 语言 间认知 力 + +

言语 流利 性 +

试验

情绪行 为异常 +

PBAC[61] FAB[58] CAMCOG[185]

87

+

+

+

+

(3)特定认知域评估 参考文献 情景记忆(线索提供后) FCSRT CVLT 语义记忆 分类流利性试验 波士顿命名试验 执行功能 言语流利性试验 WCST TMT Stroop 试验 视觉-空间认知功能 直线方向判定试验 画钟试验 [62] [186] [187] [187] [64] [68] [70] [71] [185] [184]

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推荐意见 推荐意见：认知功能评估、筛选试验和特殊认知域评估 认知功能评估是痴呆诊断和治疗过程中的关键项目，所有 疑似患者均应接受认知功能评估(A级推荐级别)。目前可 用的筛选试验包括诊断一般痴呆具有良好准确度的筛选试 验或用于鉴别不同类型痴呆的筛选试验(良好的临床实践 要点)。所有患者均应接受神经心理学评估，且神经心理 学评估应在疾病早期进行，此时认知功能损害往往能反应 大脑特定解剖区域的病变。神经心理学评估应包括一般认 知功能情况和其他特定认知域损害情况，包括记忆功能、 执行功能和工具性活动功能(C级推荐级别)。

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BPSD 评估量表量表/问卷 使用目的 评估的行为域 其他特点 参 考 文 献 Middelheim 正 面 性 评 分(MFS) 曼切斯特行为问卷 鉴 别 FTLD 和 额叶功能 鉴别 FTLD 和 AD 额叶功能 已经验证； 敏感度和 特异度均接近 90% 半结构化问卷： 分类 项目总体准确度为 95% 额颞叶行为量表 诊断早期 FTLD, 鉴别 FTLD 和 AD 及 VaD 剑桥行为问卷 鉴别 FTLD 和 AD, 鉴 别额叶病变的

FTLD 和语义性痴呆 老 年 人 抑 郁 量 表 (GDS) 康奈尔痴呆易于量表 评估抑郁症状，诊断 抑郁症 评估抑郁症状，诊断 抑郁症 痴呆情绪评估量表 (DMAS) REM 睡眠障碍筛选问 卷 评估抑郁症状，诊断 抑郁症 筛选 PPD、DLB 中的 REM 睡眠障碍表现 REM 睡 眠 障 碍 性 疾 病 (RBD) PD 冲动性-强制性障碍 问卷 筛选 PD 中的冲动性强制性障碍 冲动性-强制 性障碍性疾病 已经验证的问卷 [82] 抑郁 抑郁 情感症状 含 15 个项目，已经 验证 已经验证： 特定用于 痴呆患者 已经验证： 特定用于 痴呆患者 已经验证的问卷 [81] [76] [76] [76] 额叶功能 额叶功能 已经验证：特异度 95%,敏感度 91% 问卷： 分类项目总体 准确度为 71.4% [189] [79] [188] [77]

AD/CVD

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推荐意见 推荐意见：行为和精神病症状评估 BPSD评估在痴呆的诊断和治疗中均具有重要意义，因此 应对每个患者进行BPSD评估(良好的临床实践要点)。 来自痴呆患者看护人的信息应采用合理的等级量表进行评 估(良好的临床实践要点)。尽管特定的BPSD是某些非 AD型痴呆的核心症状之一或诊断支持症状，但临床实践中 必须考虑到合并症对症状的影响(良好的临床实践要点) 。