参考文献5,,,,6喜树碱类抗肿瘤药物耐药机制的研究进展

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中国药物化学杂志AE3<,N,Y56M<2-5PZ,8393<2-AE,13NOM4

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喜树碱类抗肿瘤药物耐药机制的研究进展

陈晟，李玉艳，尤启冬

（中国药科大学药物化学教研室，江苏南京!）%"""*

摘要：以近年来国外有关喜树碱类药物耐药机制的研究成果为依据，总结喜树碱类药物耐药作用常见的)

大类机制，并从构效关系的角度进行了初步的探讨。为喜树碱类药物的临床应用与合理药物设计提供一定的参考。

拓扑替康关键词：药物化学；耐药性；喜树碱综述；拓扑异构酶"；

中图分类号：文献标识码：>*%?@

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喜树碱（，）及其衍生物是921O5OE,93<AV+，7:（+抑制剂，具有抗肿WC@拓扑异构酶"JVJ"）

瘤作用。+参与WJVJ"是细胞的基本核酶，C@

［］%的复制、转录、重组和修复等所有关键的过程，

于临床。据报道，硝基喜树碱（）等%*0*0CA=个喜

［］!树碱类衍生物也已进入临床研究阶段。随着拓扑替康（）及伊立替康（）在临床上的:8

广泛应用，出现了对喜树碱及其衍生物耐药甚至对其他抗肿瘤药物交叉耐药的肿瘤细胞，影响了喜树碱类药物的开发和应用。在总结前人实验研

［］究的基础上，X,NE22<等人)将喜树碱类药物的耐药机制大致归纳为：肿瘤细胞内的药物浓度积

在肿瘤细胞中呈现高水平的表达，这一独特的作用机制使喜树碱类化合物成为抗肿瘤药物研究的热点。喜树碱类半合成衍生物伊立替康（AV+0，）用于治疗结肠直肠癌，是第一个用于临床的%%8

喜树碱的衍生物。在体内转化8属于一种前药，为.乙基羟基喜树碱（D，）而发挥作用。00%"0C0)&9）等喜树碱衍生物用此外，还有拓扑替康（+V+，:

累不足、作为靶点的拓扑异构酶"的基因突变，以及细胞内酶的改变)种类型。现分别对这)个方面的研究成果进行综述。

收稿日期：!""#$"%$%&

基金项目：江苏省自然科学基金项目（’）(!"")"&%作者简介：陈晟（，男（侗族），贵州贵阳人，硕士研究生；尤启冬（，男（汉族），江苏泰州人，教授，博士%*&"$）%*##$）

（：），：。生导师，从事药物化学研究与教学工作，+,-"!#&)!.%)#%/0123-568!96;,86;9<47:

万方数据

第C期

陈晟等：

喜树碱类抗肿瘤药物耐药机制的研究进展

8NC

肿瘤细胞内的药物浓度与"#$

类药物的耐药性

%!#&

糖蛋白对耐药性的影响!"糖蛋白（!"#$）是一种能量依赖（%&!依赖）型酶，它在细胞中过度表达之后，会导致药物泵出细胞外，使细胞内药物浓度下降，药效降低。对于多环生物碱类药物，其耐药效果更加明

显［’］。关于!"#$是否与(

!&类药物的耐药性有关，则存在争议。理由是某些!"#$过度表达的肿瘤细胞对于(!&类药物并没有耐药性，如!"#$过度表达的人白血病)*+,／%-.细胞与未突变的)*+,细胞，在体内对于(!&几乎同样敏

感［*］；而(/01234等人［+］研究却证实：!"#$在某些肿瘤细胞上发挥了%&!依赖的药物外排作用，而导致耐药性的产生。

(/0123

4等人以拓扑替康（&!&，’）为原药，采用中国钩状卵巢癌细胞%5678及其耐药突变型

9:(*细胞（已知对秋水仙碱耐药）作底物，研究了!"#$对’耐药性的影响。在’与上述两种细

胞接触8;及<=的实验中，都证明了(9:

(*细胞对’具有强的耐药性。当在两种细胞中都分别

加入*>!?12 @A8的奎尼丁（它对!"#$有强抑制

作用），重复两种细胞与’接触<=的实验，结果表明：加入奎尼丁后，%5678细胞的B-*>值几乎

没有变化，而(9:

(*的“细胞生存率"&!&4.数”曲线则明显向左移动，与%5678细胞的此曲线近似重合，B-*>值与%

5678细胞相近，发生明显变化，是未加入奎尼丁时的8／C，即不再表现出耐药性。另一个实验测定了奎尼丁对肿瘤细胞吸收’的影响，实验结果表明：%5678细胞加入奎尼丁之后，对’的摄入不受影响，细胞内’的浓度仍与

对照组接近；而(9:

(*细胞则在加入奎尼丁之后，对’的摄入浓度比对照组高出近C倍。其他

一些耐药肿瘤细胞，万方数据如.(D<／%=0E/

（人乳腺癌细胞耐药突变型）也有与(9:(*

细胞类似的现象。以上两个实验证明，奎尼丁能够显著提高

9:

(*细胞对’的敏感性，同时增加肿瘤细胞对的摄取。进而间接证明了!"#$过度表达，

导致细胞内药物浓度下降确实是肿瘤细胞产生对!&类抗肿瘤药物耐药性的重要原因。

%(乳腺癌耐药蛋白对耐药性的影响

F/4#等人［<］研究发现，对米托蒽醌耐药的乳腺癌细胞.(D<／.G对拓扑替康（’

）和伊立替康(）也有交叉耐药性，而对(!&本身则没有明显

耐药性。这一结果提示：可能除!"#$外还有其他的因素影响’的耐药性的产生。F/4#等人在.(D<／.G基础上培养出一种对’高度交叉耐药的肿瘤细胞.(D<／&!&C>>，并开展了一系列实验，证实乳腺癌耐药蛋白（7(:!）是造成’耐药的另一个因素。

实验证实，.(D<／C>>细胞中并不表达!"#$或多药耐药蛋白（?52HE=05#0IJEJH/4KI$01HIE4，.:!8），但7(:!基因在该细胞中有很强的过度表达。试验中，F/4#等人采用叠氮化钠（L/LC）处理耐药细胞.(D<／&!&C>>（对&!&的B(*>值比.(D<／M&高约+N倍），再与’接触培养，并以未经叠氮化钠处理过的.(D<／&!&C>>细胞作为对照，实验结果表明：.(D<／&!&C>>在经过叠氮化钠处理后，细胞内化合物’的浓度明显上升，比对照组提高约一倍。说明7(:!蛋白的泵出作用是依赖%&!的，在%&!被叠氮化钠耗竭之后，肿瘤细胞的耐药性显著下降，从而证实(:!蛋白在肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药性方面是有影响的。

有趣的是，尽管.(D<／&!&C>>细胞可提高对’的耐药性，但对于(!&本身的耐药性却并没有太大的影响。这一结果与(/0123

4等人的实验结果相吻合

［+］。这种现象提示，喜树碱类药物的这种耐药机制中，无论是!"#$还是7

(:!所引起!!(’(!(（7

=’>

中国药物化学杂志

第=9

卷

的细胞内药物浓度降低，似乎都与药物本身的结构特异性相关。!"$%&等人的研究成果也证实#了这种设想。

!"#喜树碱类药物与耐药性之间的构效关系

［］

!"$%&等人’在研究$的耐药机制的过程#中，设计合成了多个与化合物#结构类似的化合物，用来考察药物结构与(（()*类蛋白+,-.&/0-，具有与(&/1233"44"+,连接的结构特征域的一#

系列蛋白）所引起的药物外排胞外作用的关系。（#）的敏感程度是很近似的，说明胞外对67-<’／,*-5678-9:细胞耐药性的产生机制并非源于

而可能是细胞内药物浓度+;,;!自身的突变，不足所致。合成的=>个67-<’的类似物及67-（），分别与,／，<’#*-5678-9:细胞接触培养?8@

以,两种细胞的A*-5细胞接触培养作为对照，*9B值之比称为“耐药率”。实验发现：=9个化合物中，（）、（）的耐药率较小，分别为67->><%67-<><&

；（’）、（(）的耐药率较=C’及8C>67-<D’67-<99实验结果表明：耐药细胞,*-5／678-9:和非耐药细胞,*-5（人小细胞肺癌细胞）的+;,;!在细

细胞内药物积累浓度的测试结果证实耐药率高的化合物在细胞内的积累率较低。这进一步说明了,*-5／678-9:细胞的耐药性产生确实来自于乳腺癌耐药蛋白（)*E,）导致的(+,依赖的药物外排作用。

!"#

$%&等人还通过采用:,F*法测定这些化合物的保留时间来研究化合物极性与耐药性的关系，发现化合物的极性与耐药率、细胞内积累率都具有相关性，极性较大的化合物则耐药率较高、积累率较低。如67->><（%）的保留时间是67-<’#）的近<倍，而化合物#的耐药率则是化合物%的约=>9倍。从中可以看出，喜树碱类药物的耐药性与药物的结构有密切的关系，也很好地解释了G2/#等人的研究中出现的化合物$与*,+耐药性差异很大的现象。

上述<方面研究，从不同酶的角度讨论了耐药性与(+,依赖的药物泵出胞外作用的关系，说明细胞内药物浓度积累不足是喜树碱类药物耐药性产生的一个重要原因。

拓扑异构酶!突变与*+,类药

物的耐药性

拓扑异构酶万方数据!（+;,;!）

是拓扑异构酶的两大，分别为8=<和=B9（67-<’的耐药率测试值为858

），表现出明显的差异。个主要亚型之一。:3&2/#等人证实+

;,;!是喜树碱抗肿瘤作用的靶点。研究表明，*,+不是通过抑制+;,;!的催化作用来杀死肿瘤细胞的，而是通过与+;,;!-H7(可裂解复合物的可逆结合，形成了*,+-+;,;!-H7(三元复合物（4"I/2IJ1K%LM"N），稳定了可裂解复合物，形成，使复制叉不能继续进行，从而导致细胞的

死亡［D］。近年来的研究证实，+;,;!上氨基酸

残基的突变，可能是导致喜树碱耐药性产生的原

因之一。O&MMP*等人［=

B］在前人研究的基础上，以+,+作为代表药物，研究了D个+;,;!氨基酸

残基突变对喜树碱类药物耐药性的影响。)"!-./’))012的影响机制

将含有(3/?88突变的+;,;!-H7(的复合物，与高浓度的+,+接触培养，形成三元复合物之后用Q衍射技术分析其晶体结构，并与未突变的三元复合物进行对照，找出氨基酸残基突变后对三元复合物结构的影响，从而推测可能的耐药机制。结果表明，(3/?886"I的突变影响了+;,;!与+,+的内酰胺环羰基的结合，(3/?88的作用在于和+,+的羰基之间形成一个水分子介导的氢键，(3/?88与水分子之间的间距为BC8?/%，突变为6"I?88后，该间距变为

（“路障”)

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陈晟等：喜树碱类抗肿瘤药物耐药机制的研究进展

$H0

从而使’!"#$%&，()(!与药物的结合变得不

稳定。*+%,--突变后的另一个影响就是对./*中0巯基与*12+%,--距离的影响。在未突变时，突变./*上巯基与*+%,--的距离为!"-3%&；为456,--后则变为!"#,%&。由于*+%,--可稳定./*2’()(!2’77595:;%三元复合物中8

端，有利于’./*的<201)’插入./*2’()(!复合物而发挥作用，突变后这一作用可能受到影响，从而影响药物与复合物的结合。

而F=5G0#!之间存在氢键连接，E0!#456则会影I

响=再通过J>-的构象，;E0!-影响到=>$的构88象，从而间接地影响到*+0##与药物的连接。8!"’7$*8!9+0:的影响机制

’A6,-3*E;的作用机制比较复杂：’A6,-3与并且还’6?$3之间以键长!"-?%&的氢键连接，I和’（<包括核心亚区域()(!的催化区域*’，中的*#及碳端亚区域）+,-0之间由一个水分8子桥连而成氢键。因此，当’A6,-3*E;发生突变"!#$%&’()%*的影响机制

’()(!中=>8$的#?$"#?@的氨基酸残基可以形成一个与./*的磷酸基团连接的“环带”，有助于在./*2’()(!复合物上形成“开口”，便于药物与复合物连接。晶体结构研究表明，)A5#?$456的突变，确实改变了=>8$的构象与稳定性。突变前，)A5#?$与B>+#?,利用芳香环在=>8$区形成一个距离为!"#?%&的连接；而突变后，较短的、不含芳香环的456包埋了一个水分子，这个水分子与456形成了键长为!"-?%&的氢键，与B>+#?,的芳香杂环形成!"##"!"#?%&的极性键，这样才能使=>8$保持可以与药物连接的正确构象。=>8$已被证实是<)’抗肿瘤活性与’()(!催化活性必需的重要部分，因此，在A5#?$456突变的’()(!中必须在亲脂性部位增加水分子来保持=>8$区的正确构象，从而抑制耐药性的产生。另外，)A5#?$456似乎可以改变

*6C#?@的位置，影响=>8$区的构象。"&+,-.&&/01的影响机制

在所研究的’()(!2./*2’78795:;%晶体结构中，*+8

0##是惟一的与药物有直接作用的氨基酸残基。它与拓扑替康（2）-!位羟基上的氧原子以氢键相连。还与=>8$中*6C#?@的胍基相连，发生突变后，则可能影响到上述连接而产生耐药性。"2/032(451

,的影响机制晶体结构研究证实，在“@$,"@-#环带”中，存在着两个与=>8$直接的连接：B>+#?,与*+%@-$之间键长!"#%&的氢键连接、)A5#?$与DE5@-!之间键长!"@%&的范德华力连接。而FEG@$H与*+%@-$之间是以键长!"-3%&的氢键连接的。因此，FEG@$H=I+不仅会影响@$,"@-#环的构象，还会直接影响到=>8$区域，包括)A5#?$与*6C#?@，这也许是造成耐药的原因之一。

"./01

.6=>8

-万方数据&)%*的影响机制上的J;E0!-与“0-3"0#H环带”上的时，可能使得<*’的结构受到干扰，特别是导致与’)’结合的*+%,--的位置发生移动，从而产生耐药性。

K>EE等人的上述研究结果，从分子生物学的角度直观地给出了’()(!上氨基酸残基突变对三元复合物结合上的影响，为’()(!自身突变而导致的耐药性提供了证据。但这一结论只是一种假设，有待于进一步的实验证明。

!"87;#;!上+0:’.&#*<产生耐药性的机制

与其他氨基酸残基突变不同，*E;?0#氨基酸残基不是直接与’)’等喜树碱类药物直接作用，也不处于与’)’作用的四条环带上，而是位于降解物基因活化蛋白（<*)，包括核心亚区域!和$）与催化活性区域的连接区域（E>%L56M7&;>%

）上。);7E;等人［$$］

的研究发现，*E;?0#突变为?0#)67之后，

同样会导致对喜树碱类药物的耐药性。);7E;等人采用<)’裂解预先用#-)

标记过的./*，电泳实验表明，在耐药细胞K/-2$#@（带有’()(!*E;?0#)67的突变）中，./*的“裂解2重聚”平衡明显向右移动，即<)’对于’()(!的作用被抑制。);7E;分析*E;?0#)67的晶体结构证实：连接区域的变化会导致整个’()(!不稳定。未突变的’()(!的连接区域的作用能够稳定’()(!与./*的复合物，减缓./*复制叉的重聚速度，使得喜树碱类药物能够较好地与复合物结合形成三元复合物。发生*E;?0#)67后，使得’()(!2./*二元复合物与喜树碱类药物结合的机会减少，从而产生了耐药性。

&细胞内酶的改变与=#7类药物

的耐药性

&"(7;#;!细胞内水平的降低与耐药性产生

4765%+5%等人［$-］

对人小细胞肺癌肿瘤细胞/NB／’)’（有’)’耐药性）

的研究结果发现：在这种细胞中，伴随着’()(!含量的下降，’()(

!)!!!

2<#

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!的含量则有所上升。这种细胞对!"!的耐药性是未突变原型的#倍，而对于其他种类的抗肿瘤药物则仅有很轻微的交叉耐药性，说明耐药机制的产生并非是由于细胞内药物依靠$!"排出胞外的，而是因为!"!靶点的!%"%"的含量水平下降所致。

［］*／&’(+,-*!"!.//对于,"!)等人报道：

的耐药性并没有大幅度提高，只有约0还认12倍，

物的极性与耐药性之间存在着正相关，提示在设计此类新化合物时，在提高其水溶性的同时，还应考虑保持D以降低其可能6!值在一定的范围内，)

［.］

的研究甚至认为，可以的耐药性。=’>?@等人2使用小剂量（远低于产生抗肿瘤活性的剂量）的,"!来增强某些因+"42过度表达而不敏感的

肿瘤细胞对柔红霉素的敏感性。

总之，喜树碱类抗肿瘤药物的耐药性产生的原因很多，其机制也很复杂。本文简单介绍了近为这种耐药性不能用3,4"作用下药物泵出胞外来解释。结合5678(98(等人的研究结果，&’()认为+,-*／!"!.//对于,"!的耐药同样也是来源于肿瘤细胞内的!%"%"水平下降。

"#羧酸酯酶活性下降与耐药性的产生

前已述及，伊立替康是在体内转化为5:;.<

而产生抗肿瘤活性的。=’>?@等人［2

.］

的研究表明：在某些对伊立替康耐药的肿瘤细胞中，出现了

细胞内羧酸酯酶的活性降低的现象，由此而导致伊立替康向其活性形式5:;.<的转化受阻。这可能是伊立替康活性降低的一个重要原因。

小结

对喜树碱及其衍生物而言，不同的肿瘤细胞可能产生不同的耐药性机制；同种细胞对不同的喜树碱类衍生物在耐药机制上可能有很大的差异。$((8A’7?8等人

［20］的研究表明，在一种肿瘤细胞中，可能同时存在两种或更多的耐药机制类型。在喜树碱类药物的.大类耐药机制研究的基础上，科研人员还对今后喜树碱类抗肿瘤药物的设计提出了一些设想，旨在从构效关系的角度来降低耐药性。针对$9(*BB587的突变机制，C?DD等人［2/］提出将喜树碱的内酰胺环的羰基!位以亚甲基延长，得到化合物%，希望能降低其耐药性。这一设想是否有效，还需要进一步地验证。

在$9EF..GDH的突变机制中，喜树碱类药物的B/位羟基与!%"%"的连接作用受到影响是产生耐药性的关键。近年来，人们对于喜树碱的/位羟基进行修饰

（如形成氨基酸酯等）的报道也有很多［2F］，能否借此克服$9EF..GDH突变的影响，是值得研究的方向之一。

+8)

I万方数据A?等人［<］的研究显示，在喜树碱类药年来喜树碱类药物耐药机制的研究进展，针对.种不同的耐药机制，综述了相应的构效关系。期望对今后喜树碱类抗肿瘤药物的临床应用及新药的合理设计能够有所启发。参考文献：

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第4期

陈晟等：喜树碱类抗肿瘤药物耐药机制的研究进展

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（上接第!"#页）

失。溶液浓缩至干，加入288-=氯仿和58-=的2 YF-)$=

:2氯化钠溶液，分出有机层，用无水

参考文献：

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硫酸钠干燥过夜，过滤，蒸干。残渣用78-=乙，收率3反酸乙酯重结晶，得白色固体7Y8J8Z，应总收率为6（文献［2］6Z，-28"225[-#2#收率为5总收率为2。元"262[，5Z，6Z）228

素分析0，计算值（Z）：，HOX058Y27S25S664M

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