肿瘤细胞对DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的耐药研究进展

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国外医学妇产科学分册 2 0 0 4年 31第 1期卷

p e s r fc r o o i e e io m e to t b im n mmu e r su e o ab n dixd m n n n mea ol r s adi nf c i n o ma p rt n a c l— e e a t t c r n i x d uu to s f hu n e io e l e l r l￣ n e o a bo d o i e s

i t a p rt n a t mo g o h i t e a i l mo e . b rs i e n r— e o e l u r r wt n h n ma i d1 Ge u t h l f

F a e h i d 1 9 .69:5—61 ru n e l . 9 65 () 8 4 k 41 Nd ka CC. ti k M. a e , ta .n r p rt n a y o h r a d r 4 u Pu tc Co t s P e 1 te e i e lh p t e mi u . I oi u g r e h n e o t p r tv u ng s r e y n a c s p so e a i e t mo r￣ h. u g En o c 2 0, rgo S r d s,0 2.

p e mo e tn um. JOb tI n c 1 9 .7 6p )1 0 1 0 n u p r o e Am se e o. 981 9( t1:5 3.51 i Gy 11Ⅵ id e tP. Na n o fD. ta . p c fl p r s o i a e n 1 l br t Oh A. u d r e 1 hn a t a a o c p c g s so o p rt n a c o n i o me t a s e ta a a t r f e lf c e o e mi r e v r n n nd e s n i l p r me e s o el un . i l

1 4: . 5 6f 161 61 1

to .u gEnd s, 00 inS r oc 2 3.1 ( 178 7 1:培21 T s i Buh r A. rn i g u M,t a . e e f c s o u a i n o 2 a k n O, u Bi c o l e 1 i Th f t fd r to fCO, e i S f a i n a d irg t n o e tne lmi r c r ul to s e s d b U U f to n r i a i n p r o a c o ic a i n a s s e y l o ife a c l s a e g r a

d I t lg utt i n l v l du n p r tv r e r di a c v n e s n o a l a h o e e s r g o e aie i

1 Ka i H. s i . m a a i K.t 1Ca b n d o i e p e mo e i 5 me Yo h da S Ya s k e a . r o i x d n u p r— t n um e u e e e so oe r d c s l v l fTNF. t n t r i . v ra d p rt ne O i he b a n 1 e . n e o um n i i i

mieS r d s .0,5 6:09 61 c .u gEn o c2 011 f )6— 3

1 Ku n GH, nJ, n e 1Ma g me fp r.ie mea tss 6 a Chi W Tig CC,ta. na e nto otst tsa i atrlp rs o i u g r o v ra a c rAm f a a oc pc s r ey fro a in c n e . e J Obse ttGyn c l, eo2 03 1 9 ( 1 1 . 0, 8 1: 6 21

lp r -c p .Am Aso n c l a ao c 1 9, ( ) 2 - 3 a a os o yJ scGy e o p rs,9 8 5 2: 9 1 3 L 11 Ko trS, lh r F, l,la .fe to O2p e mo e tn u o 3 se Mec e t VozJe Ef c fC n u p r o e m n 1 i

肿瘤细胞对 D A拓扑异构酶 I制剂的耐药研究进展 N抑华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科 (30 0贾平综述 403)摘要

马丁审校

DN拓扑异构酶 ( o o抑制剂作为一种新的抗癌靶点，恶性肿瘤的治疗中有广阔的应用前景，而 A Tp )在然

耐药性的出现极大限制了其临床应用。T p oo分 II两型， T p抑制剂的耐药机理及可能的逆转途径进行综述。,I就 o oI关键词多药耐药 T p T p抑制剂 o oI o oI

随着新的抗癌靶点的不断涌现，已研制出许多以 T pi o o为靶酶的抗癌新药如喜树碱 ( P )其衍生 C T及

目前，对 T p 抑制剂耐药机理及与相关因素 o oI的关系并不十分清楚，致可归纳如下。大一

物依利替康 ( P .1和拓扑替

康 (甲等，P C T1) T) T T已用 I于二线治疗难治性卵巢癌。然而，由于耐药性的出

、

耐药细胞的 T p含量下降 o oI

T p是 T p 抑制剂的作用靶点，所以肿瘤 o oI o oI

现，卵巢癌的五年生存率并无明显改善。究发现，研与 Tp抑制剂相关的耐药不同于经典的 Pg药， o I o -P耐称不典型的多药耐药 (t R)本文就 T p抑制剂的 a MD。 . 0o I作用机理、药机制及可能的逆转途径作一综述。耐 T p 的结构与功能及其抑制剂的作用机理 o oI

细胞表达 T p含量越高，o oI制剂的胞毒作 o oI T p抑用越强，之亦然。F k oa等”基因转染技术将 反 uuk 用p 6基因转染给非小细胞肺癌细胞株，转染后的 1

细胞株内 T p mR o I NA含量明显增高，胞内 T p o 细 o I o 蛋白含量也相应明显增高，而对 C T 1敏感性 因 P .1的比亲本细胞提高 79倍。对一系列乳腺癌和结肠癌 ,细胞的研究发现，P C T诱导的 T p下调程度与对 ooIC T耐药普遍相关，且这种下调是通过一种泛素/ P

T p分子量 10 u定位于 2 o o1 0k, 0号染色体。是 它一

种重要的核酶，使双链 DN产生短暂的单链断 A

裂，与之共价形成可裂解复合物，在断裂单链并酶上过渡，断裂的单链重新连接起来。此时超螺旋 使D A解旋，从 DN上分离开来。解旋后的 DN N酶 A A更容易进入转录装置，后进一步进行复制。此外，然

2 S蛋白酶体途径；白酶体抑制剂 MG12可抑制 6蛋 3C T诱导的 T p 下调而恢复对 C T的敏感性。 P o oI P

因此，o oI含量可能是对 C T敏感性的一个重 T p的 P要参数。二、 o oI因突变 T p基

它还参与转导、妹染色体互换等生物学过程。姐T p 有 4个区：非保守的氨基末端区和正电 o oI

荷连接区，守的核心区及高度保守的羧基末端区保(个区包含 1个酪氨酸活性位点 ) 2个保守区对这， T p 的催化活性是必不可少的。 o oI

T

p 基因突变主要在由 C T诱导的耐药株中 o oI P

发现。基因突变导致 Tp蛋白变异，酶的活性降 o oI低。 Ursk等【对 C T耐药的前列腺癌细胞株 aa i I在 P中，测到 T p 基因的 3 4位密码子 C C突变为检 o oI 6 G C C导致编码的精氨酸变异为组氨酸 ( 3 4。通 A, R 6 H)

C T类药物的胞毒作用包括至少 2步：先， P首药物通过稳定共价的 DN/ ooI可裂解复合物而抑 A T p制断裂的 DN再接过程，但并不影响 D A断裂； A N

过构建一个野生型 ( tT p与 R34的重组体， w )o oI 6H证实 T p o oI的 R3 4变异引起细胞对 C T高度耐 6H P药。可能因为失去了 R 6 3 4与 C T间重要的氢键连 P

其次，通过干扰复制叉移动， N/ ooI裂解复 D A T p可合物变为 DN双链断裂， A细胞死亡。肿瘤细胞对 To oI制剂的耐药机制 p抑收稿日期：0 2 1 - 2修回日期：0 3 0— 7 20 -2 0 2 0 - 9 1

接，导致 C T不能作用于变异的 T p而产生耐 P o oI药。令人感兴趣的是，以前报道的 T p 基因突变 o oI

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国外医学妇产科学分册 20 0 4年 3 1卷第 1期

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( 5 3; 5 3 D 3 N; 7 2;7 9及 R 6 H都 G 0 S D 3 G; 5 3 N 2 S T 2 A) 34

相关蛋白 ( MRP以及最近发现的乳腺癌耐药蛋白 ) ( C P)。Pg B R等—P是引起多种化疗药物耐药的原因。C T类药物引起的耐药是否与 P g P—P相关，目前还存

集中在酪氨酸活性位点与 DN结合位点附近， A提示 C T可能作用于 T p P oo I的活性位点附近。 也有学者[卵巢癌 C T耐药株中发现了 2处 4 1在 PT p变异： 7 7 T 2 I oo I G 1 V、7 9,这 2处变异对称地位于

在争议。许多研究表明， C B RP的作用底物不同于Pg—P及 MR的作用底物，与 C T类药物特别是 P P T T耐药高度相关。 P

酪氨酸活性位点两边 (距其 6个氨基酸残基 )可各。

以推测，位点

突变导致部分耐药，位点突变导单双致高度耐药。Wa g等证实了这点，导的具两处突 n诱变的卵巢癌耐药株对 C T的耐药性是亲本细胞的 P

D ye等[先在米托蒽醌 ( ol 6 1首 MX)导的乳腺癌诱细胞中检测到 B R C P的表达，发现其是 A P依赖并 T

型的，因此将其命名为 B R C P或 MX或 A C, R B P这些细胞对 T产生交叉耐药。 Ma等在 T直接则 筛选的卵巢癌耐药株中，测到胞内 T浓度远远检低于亲本细胞；后来， l p ad等[这种 T再 Mai a r e 8 1在 选择的卵巢癌耐药株中，测到 B R检 C P的过表达， 证实了 T T的胞内浓度降低是由于 B R P C P的泵出作

6 7倍，远高于其他报道的耐药株的耐药性。 6远 Ursk等及 Wa g等 p发现在耐药株中不 aa i n还能检测到 Wi o oI A及其基因组 D t p RN T NA,这可能意味着缺少 wt o oI位基因是肿瘤细胞获得耐 i p等 T药的前提，则 C T类药物将与 w o oI互作用否 P t p相 T而发挥胞毒效应。他们也曾在对 C耐药的淋巴瘤 细胞中发现同样的情况。因此，基因突变水平上从

用。 ag Y n等则在 T筛选的乳腺癌细胞中，测到 检T T的胞内浓度降低及 B RP的过表达。 P C

说，胞耐药可归为两步变化：个等位基因突变细一产生具有催化活性但对 C T耐药的 T p;对 C T P o oI P

Shf r等则首先用免疫组化方法，一些 cee叫在T T或 MX筛选的耐药株中检测到 B R P C P主要定位于质膜。 l p ad等用免疫组化法检测到 B RP Mai a_ e r也 C

敏感的 wi o oI位基因失去功能或丢失。 t p等 T 三、胞修复能力提高细研究发现，一些耐药株要么形成更少的双链 D NA断裂，要么形成正常水平的双链 D NA断裂而

在许多组织中有低表达，而胎盘高表达 B RP,然 C这可能也是胎盘具有屏障作用的原因之一；并且在小肠和结肠上皮中有相对高的 B R C P表达，可能导致

这的口服吸收降低。另一方面， C P的表达在一 BR系列人类肿瘤中是非常低的，至是不可测的，在甚而许多耐药细胞中高表达，证实了它在耐药中的作用。

D NA修复能力提高。多 A P核糖聚合酶 (AR ) D一 P P是一

种丰富的核酶，它的活性对 D A修复是十分必 N

要的。 D A损伤可强烈刺激 P RP的活性，致各 N A导种与核染色质联系的蛋白如组蛋白 H1 D A连接、N酶 I、 a+Mg赖的核酸内切酶、 A聚合酶 I、 IC / 2依 RN I T p、 o oI及 P P自身的多 A一糖基化， o oIT p I AR DP核

B RP是一种非常高效的转运泵， C Ma等 7卵 7 1在巢癌耐药株中发现，在 2 n内，泵出到胞外仅 0mi被的 T超过 9%;当温度降低到 0o时，胞内 T 0 C

从而修复损伤的 D NA而产生耐药。T p i P P oo是 AR 的作用底物，ooI的多 AD一糖基化可导致其活 T p P核性降低，因此， A P RP活性的改变可改变 C T的胞毒 P

浓度比 3 t下降要慢，实 B RP是能量依赖型 7o, c- t证 C的。然而，量缺乏状态对不同细胞的胞内 T浓能

度有不同的影响，似乎又提示 T泵出是部分能这 量依赖型的，的机制还不清楚。它 H no等7发现， tC P在 42位上包含一个精 oj 1 2 1 wi R B 8氨酸 ( 4 2,而，异的 B R R 8 T或 R 8 G) R 8 )然变 C P( 4 2 42

作用，A P缺陷的细胞株对 C T类药物高度敏感。 PR P 另外，N错配修复 ( D A MMR)统在 DN复制过程系 A中，纠正碱基/基错配或插人/失的环状形成；碱缺一

些 MMR成分参与 D A双链断裂的重新连接及 N

有如下几个特征：对 AD耐药性增高。②对① M耐药性降低。更易泵出罗丹明 13 Jh③ 2。 on等”在变 3 7异的鼠 B rl中也发现了类似的特征。Vok等进 cp l卅一

细胞周期改变和凋亡过程。Jcb等[现 MMR缺 ao 5 1发陷的结肠癌细胞对 C T及 VP 1度敏感。 P一6高 四、内药物浓度降低胞

目前，来越多的研究表明，内药物浓度降越胞低在 C T类药物特别是 T耐药中占主导地位。 P 在

步发现 wt C i RP过表达的细胞对 MT高度耐 B X

药，转染变异 B R而 C P的细胞对 MT X不耐药。因此，

R8 4 2在 B R的泵出功能中扮演着重要的角色， C P R8 4 2变异导致 B RP在氨基酸序列上有小的不同， C从而改变底物的特异性及药物耐药类型。 T p抑制剂耐药的逆转 o oI

许多肿瘤细胞膜上存在着结构功能特异的跨膜蛋白，依赖 AT其 P供能，化疗药物泵出到胞外，致将导临床耐药。这些膜蛋白统称为 A C( T— idn B A P bn ig cset)白家族，括最早发现的 P g、 a st蛋 e包—P多药耐药

T p抑制剂单独用药疗效欠佳，且易产生耐 o oI

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国外医学妇产科学分册 20 0 4年 3 1卷第 1期

药。究发现， o oI制剂耐药细胞株多不对其他研 T p抑化疗药产生交叉耐药。因此，其他化疗药如 T p 与 o oI I

内环境有很大的区别。此，立更合适的耐药模型因建对深入了解 T p抑制剂的耐药机理非常重要。 o oI

抑制剂、类抗癌药、基化抗癌药等联合用药可铂烷提高疗效。 Ko sh tn等’对人类卵巢癌异种移植物的 l c oe f在研究中发现， S期细胞的比例与顺铂的敏感性成正

T p抑制剂耐药机理的阐明将对研制开发更有效 ooI的化疗药物及制定更有效的化疗方案起到更具指导性的作用。参考文献l Fu u k k o aK Ada h Niho K. ta. 6 c iJ s i e 1 Pl e pe so sa sca e x r si ni so itdt h n r a e e stv t fhu n n n s l e ll n e l o h t e i c e s d s n i i o ma o— ma lc l u g c ls t i y

相关。 F类药物具 S期特异性， C' F由此可以推测， S期细胞的比例与肿瘤细胞对 C '药物的敏感性也 F F类呈正相关。果这样的关系

被发现，么使用相应的如那生长因子增加肿瘤细胞 S期细胞的比例，进而增强对药物的敏感性，具有非常广阔的应用前景。将

D A tp io r s n ii r .J n J C n e s 9 7 8 1 ) N o o sme a e Iih bt s p a c rRe,l 9,8 (O: ol o一 Ol o 9 l 6

2 De a D,L s iS iTK,Ro rg e— u n A, ta .Ub qu tn 2 r t a d i u z Ba ma e 1 i i/ 6S p o e— i s me me a e e r da i n o p io r s s a r s sa c c a o— dit d d g a to ft o s me a e I a e i t n e me h— o

ns t a tt e i nt mo e l. Ca c rRe, 2 o1 6l l: im oc mp oh cn i u rc ls n e s o . f5)5 6 5 32 92— 9 3 Ur s k a a iY,La o GS o r u e c .P u q i rP,e 1 ta .Ch r c e z to fa n v l a a tr ain o o e i t o s me a e mu a i n r m a c mp o he i—e it n h ma op i o r s I t to fo a t t c n r ss a t u n

目前，来越多的学者更加关注胞内药物聚集越减少所引起的 T p抑制剂耐药， o oI因此，转 B R 逆 C P

prsa ec n e ell e Ca c r s 2 o1 6l5:l 4 1 6 o tt a c rc l i . n e n Re, o . f 1 96— 9 94 W a g LF i g CY.L n ,T n o CK.e 1 I e tfc to fmu a i n tDNA ta . d n i ai n o t to sa i t po s me a e Ir s o sbl o a t t c i e i t n e Ca c r Re . o i o r s e p n i ef rc mp o h c n r ss a c . n e s

的药泵作用正成为研究的热点。Pg .P抑制剂维拉帕米及 MR P抑制剂 B O对 S T T的胞内浓度无明显影响，而另一种 Pg P . P抑制剂 G 10 1 F 2 9 8可有效提高耐药株的胞内 C T浓度而逆 P转BR C P介导的耐药， G 10

1且 F 2 9 8易大规模生产【。 1 6 l

1 9 . 7f1 5l l 2 9 7 5 8:l 6一 5 2 5 J c b S Ag d . l kD. ta . eY1 fte DNA s thr— a o , ua oM Fal e 1Th oeo i h mimac epa rs se i h y o o i iy o he t p io r s n b t r a p i y t m n t e c t t x c t ft o o s me a e i hi io s c m— t t e i n t p sd o h ma o o e t lc n e e l . n e s o h c n a d e o o i e t u n c l r c a a c rc ls Ca c r Re .

2 o1 6l l 1 6 556 2 o . f 7: 5—566 Do l A,Ya g W,Abr z yeL n uz o LV,e 1 ta .A li r g r ss a c r ns mu td u e it n e t a— p re o h ma CF一 r a tc n e e 1 . P c Na lAc d S iU o t rf m u n M r 7 b e s a c rc ls u r t a c

真菌毒素 fmie ognC(T也是有效的 B R u t m ri F C) r C P抑制剂，但 F C的神经毒性限制了其临床应用， T而 F C的类似物 K 13不但有更强的逆转作用，且 T o4而不产生毒性作用 ll研究表明， R家族受体的高 1 7。 HE表达与肿瘤耐药有关， I0 3作为一种 H R家族酪 C 13 E氨酸激酶的抑制剂，可增强 T p 抑制剂的活性， o oI并

SA. 9 8 9 (6: 5 6一 5 7 19 . 52 ) l6 5l 6 07 M aJ ,Ma ip ad M,No trK, ta.Re uc d c lua c u le a r oe e 1 d e el lra c multo aino o t c n a n v lme h n s o e i t n e i u n o a i n ft po e a: o e c a im f r s sa c n a h ma v r a

c c rc l ie BrJCa c r 9 8, (0) 6 5 l 52 n a e el1 . n e,l 9 77 1:l n 4一6 8 M aip a dM, a see le a r v n Ga tln MA, eJ n d o

gLA, ta. e e p e so f e 1 Ov rx r sinot e BCRP h/MXR/ ABCP e n a t p t c n. ee t d o a i n t mo g ne i o o e a s l c e v r a u r

c lJ e C n e e. 9 5 (8: 5 94 6 eJi . a c r s 19, 9 1)4 5 .5 3 n R 99 Ya g CH,S h e d r E.Ku n c n i e o ML,e 1 ta .BCRP/ MXR/ABCP e p e— x r s s o n t p t c— e it th ma r a t c r i o e l . Bi c e i n i o o e a r ss a u n b e s a c n ma c ls n n o h m

且增强药物聚集，以此逆转 B R C P介导的耐药 1。 B R C P特异定位于小肠和结肠上皮，明 B R 表 C P可阻止口服药物如 T r吸收，此通过同时服用 Pr的因

Ph r a o, Oo, 0() 8一 3 am c l2 o 6 6: 3l8 7

l S h f r,Maip ad M, i e b r, t 1 B e t a crr— 0 c ef e GL l a r Pj n ogAC e . ra n e e e n a s cs s a e p o e n i ca ie t h l ma me r n n mio a t n— it nc r t i sl lz d a e p a o t s mb a e i t x m e n

a d t p tc n rss t el i e . a c rRe, 0 0 6 ( O:2 8— n o o e a— i a l l s C e t c n n n e s 2 0, 0 1 ) 5 929 53 l M a i p a d M. c fe l le a r S hef rGL. n y e I, ta . u el l rl c lz to Fa e t F e 1 S bc lu a a ia i n o

T T及 B R P C P抑制剂，能提高 T r吸收率。可 Pr的随着反义寡核苷酸技术的方兴未艾， a a aa K w b t

n sr ui no eb e s a c rrssa c r ti r n p r ri a ddit b to f h r a tc n e e itn ep oen ta s o e n i t t

等 l合成出包含 B R l 9 C P启动子的正、义寡核苷酸反片段，通过脂质体分别转染进 B R

P过表达的耐药 C细胞株，果发现反义寡核苷酸片段能有效逆转耐结

B n a u n t s e . a c r s 2 o, l8: 4 8 3 6 o n l ma s u s C n e, o l 6 ( )3 5— 4 h i Re 4

l Hoj 2 noY,Hrc n A,Y nQW,e l c urdmuain nte yy aC a ta A q i tt si h e oMXR/BCRP/ ABCP g n l rs b ta e s e i c t n M XR e e a t u sr t p c f iy i e i/BCRP /

AB P o ee pe sn el. a c r e, 0 l 6 ( 8: 6 5 6 3 C .v rx r si gc l C s n e s 2 0, l 1 ) 6 3— 6 9 R

l Jh A, S naC, Afe S A muainh t p tnteB rl 3 o nD oj J l d H . tt o o cp r o s i h( c 2 mu t r gt n p r ri o s el i e ee tdf r x Ab g ) ld u a s o e m u ec l l ss lce — i r t n n o Do ou ii ss n e C n e s 2 o, 28: 2 4 2 9 r bcnr it c . a c r e a Re, o 2 6 () 2 9— 2 91 Vo k EL.F r e 4 l a l y KM, u Y, t 1 W e .Ov r x r s i n o l -y e b e t a e e p e so fwid t p r a s c c r r s sa c r t i d a e t t e a e r ss a c . Ca c r n a e e i t n e p e n me i t sme ho r x t e i t e o n n e

药。虽然以脂质体为载体的转染因其短效性限制了它的临床应用，也提供了一条逆转的思路。但 S g t 2现雌激素及其拮抗剂能增强 B R ui o 0 mo l发 CP

转染的 K52细胞的唧 6

的胞内聚集，而对亲本细然

Re . 0 2. 2 l: 03— 0 0 s 2 0 6 f7)5 5 5 4l Ko f c t n GM,Hu s h r TM,Pi e o HM,e 1 5 l ho e s lc e n d t a .Dr g r ss a c u e it e n f a u e n - h s a to s p s i l t r n nt r d g r - e t r

s a d S p u e f c i n a o sb e de e mi a s f r e r o u

胞不产生或仅产生微弱的影响。而雌激素又与子宫然内膜癌及乳腺癌高度相关，握它的应用剂量也是亟掌待解决的问题。 ag等 现新生霉素也能逆转 B R Yn发 CP高表达的乳腺癌细胞对拓扑替康的耐药。展望

s n ei a e fhu no ain c n e e o at. BrJCa c r po s n ap n lo ma v ra a e rx n g fs r n e,2 o 37: Oo .8 f19219 7 .2l Ma i p a d M .v s t l n MA,To o A,e 1 6 le a r n a Ga e e hg ta .Cic mv nt n o ru e i f o

b e tc n e ei a c rti (C P - dae rss c o ra a cr rs t e poen B R ) s sn me itd eit e t n ac mp ohe i s i ir s n o . u s r t u g r t a t t c n n v t o u i g n n s b t a e dr s o he BCRP n i—

h b tr 2 9l . i a c r e, 0, f)9 5 9 l ii l 0 8 Cl C n e s 2 0l 7 4: 3— 4 o GF n R

1 Al nJ, a ￣ ei L k a M,t 1P tn n pcf n i 7 l D v nI vzj A, a h i e x n J e a. oe t dseicih- a ib to ft e br a tc c rr s s a c r t i hi r g ta s o t ri ii n o e s a e it n e p e n mu d h n e o u r n p r e n v to a d i us n e tn y a n v la a o u ff m te n C. ir n n mo e i t si e b o e n l g e o u r mo i

根据不同的耐药株和不同的实验系统，得出可不同的耐药机理，明 T p 抑制剂的耐药机理非说 o oI

Mo n e T e, o 2 l6: l - 2 l Ca c r h r 2 o, ()4 7 4 5l Eri h n 8 l ma C.Bo r e A,Ha l e c e n rS l r g n CG,e 1 he HER y o i e k - ta .T

trsn i

常复杂；且建立耐药株系的体外环境与实际的体而

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淋巴绘图：找前哨淋巴结寻

广州市妇婴医院 ( 1 10李东至综述唐家龄审校 50 8 )摘要淋巴绘图的目的是辨认原发性实体肿瘤的前哨淋巴结 ( L。目前淋巴绘图技术已发展成为乳癌和黑 S N)

素瘤的一种标准手术评价方法。在妇科恶性肿瘤中以外阴癌研究较多。通过 S N活检， L可诊断出微转移癌； S N若 L病理阴性，肿瘤患者是否仍需要行局部淋巴结切除术尚待更多临床试验证实。在关键词肿瘤手术治疗淋巴绘图前哨淋巴结

影响恶性肿瘤预后的重要因素之一是淋巴转移。任何部位的原发性实体肿瘤周围通常存在多个淋巴结，其被肿瘤转移的机会并非均等。相反。但可能其中 1个或 1组淋巴结由于与肿瘤有直接的淋巴交通而最先转移，种淋巴结可以通过淋巴绘图这( mp ai p ig识别。淋巴绘图方法是在原发 1 h t ma pn ) y c

淋巴引流方式； ar在体内使用淋巴绘图纠正了 P ry等传统的有关外阴淋巴引流路径的错误观点。Rieo vrs等堪称是现代意义上淋巴绘图和 S N活检的第一 L人。这些巴拉圭泌尿外科医生希望找到一种方法减少阴茎癌患者腹股沟手术切除的范围。采用阴茎淋

巴造影术，阴茎背侧淋巴管中注入乙碘油，乙碘 从当油被淋巴结摄取时，可通过 x线平片显示，影即显的淋巴结称为 S N。C b n s等用此淋巴造影术在 L a aa

肿瘤附近注射某种生物染料或其它标志物，者随后淋巴引流到局部淋巴结，而使优先接受引流的淋从巴结位置暴露，经过肉眼或仪器很容易辨认。用再淋巴绘图方法识别的淋巴结称为“哨”淋巴结 前(L。 S N)

7 O多例阴茎癌者中发现，L阴性能准确预测出所 SN有剩余局部淋巴结均为阴性。

不知何故，O世纪 8 2 O年代 S N概念受到冷落。 L淋巴绘图的发展史

2 0世纪初， le in等创造了肿瘤根治性手 Has da t术。和以往肿瘤的局部治疗措施相比，治术是手根

直到 9 O年代初，学者们在手术治疗皮肤黑色素瘤遇到困惑时又重新重视 S N。治疗黑色素瘤的问题之 L一

是，当肿瘤发生于

某些特殊部位如脐周，巴引流淋

术治疗恶性肿瘤的重大进展。它要求切除原发肿瘤、围皮肤及脂肪 (输入淋巴管 )全部局部淋周含和巴结。由这种术式衍生的乳腺癌根治术、阴癌根外治术挽救了许多患者的生命。Has da lt in是在前人 e大量尸检研究结果的基础上提出肿瘤根治术的。这些研究在尸体某一部位淋巴管中注射重金属 (如汞 )仔细解剖淋巴引流和淋巴结分布。由于当时无，活体内淋巴结构的解剖研究，因此认为局部淋巴窝中的每个淋巴结被肿瘤转移的机会相等，肿瘤手 而术治疗时所有淋巴结均被清除。

比较复杂，即可引流到腹股沟淋巴结，可能引流至又腋窝淋巴结。 Motn等采用一种称为淋巴闪烁法 r o( m h sit rp y 1 p ocni a h )的技术获得这些肿瘤的淋巴引 y g流方式，并据此决定手术切除的目标淋巴结。这种方法是在肿瘤附近注射少量放射 I素，生核当核素经淋巴

管转移至 S N时，过标准的核医学扫描显影识别。 L通 治疗皮肤黑色素瘤的另一个问题是要重视局部淋巴结切除术的并发症。为观察淋巴绘图和 S N活 L检是否能更精确地检测肿瘤转移和降低淋巴结切除术的并发症， r n等在 2 0余例患者术中注射蓝 Mot e 0色染剂确认 S N,现 S N假阴性 (者 S N阴性 L发 L患 L而非 S N淋巴结阳性 )<%。 L率 l Mo o t r n等的这一临床研究对淋巴绘图技术迅速成为广泛关注对象起到推波助澜作用。目前，者学

2 O世纪中期开始出现少量活体内淋巴解剖结构的研究。如，et在根治性子宫切除患者从宫 例 Z i等颈注射印度墨汁来定位盆腔淋巴结；ih e在妇 Ecnr等科手术时于不同部位注射染料并记录生殖器官的收稿日期：0 2 1 - 4修回日期：0 3 1- 8 20— 1 1 20 -0 2

们一致认为，巴绘图能在 9%- 5淋 0 9%的实体肿瘤患