化学工艺制药学 第五章 中试放大与生产工艺(新)

药物合成研究的三个阶段

药物合成按研究阶段大致可分为3个阶段， 其一为实验室小试阶段，即在实验室规模研究克级(到公 斤级)的产品的合成方法； 其二为中试放大阶段，对实验室的工艺进行50~100倍的 放大，以对小试工艺进行验证以及进一步优化； 其三为工业化放大，即在小试和中试的基础上，完善工艺， 实现药物的工业化生产。

中试的目的： 1. 在中试装置上打通工艺路线； 2.优化工艺条件； 3.提供试验用药品； 4. 进一步评价工艺路线； 5. 为工业装置工艺设计和设备选型提供数据。

中试放大的研究内容

工艺过程-在生产过程中，化学合成反应的顺 序、条件(摩尔比、反应温度、反应时间、反 应压力、搅拌方式、后处理方法和精制条件等) 统称为工艺过程，其它过程，比如动力供应、 产品包装等则称为辅助过程。 中试放大的内容是研究在一定规模设备中的操 作参数和条件的变化规律，验证实验室工艺路 线的可行性，解决在实验室阶段未能解决或尚 未发现的问题。

中试放大研究的基本方法

经验放大 经验放大是根据已有的操作经验，所建立的一 些规律，通过摸索反应器的特征，从实验室装 置到中试装置、再到车间大型装置，实现逐级 放大。这些规律大多是半定性的，是简单和粗 放的定量。 经验放大是基于空时得率相等的原则，即虽然 反应规模不同，但单位时间、单位体积反应器 所生产的产品量(或处理的原料量)是相同的， 通过物料平衡，求出为完成规定的生产任务所 需处理的原料量后，得到空时得串的经验数据， 即可求得放大反应所需反应器的容积。

采用经验放大法的前提条件是放大的反应装 置必须与提供经验数据的装置保持完全相同 的操作条件。经验放大法适用于反应器的搅 拌形式、结构等反应条件相似的情况，而且 放大倍数不宜过大。

相似放大

应用相似理论进行放大。 已成功应用于各种物理过程，但化学反应过程和 生化反应有一定困难。

数学模拟放大

数学模拟放大是用数学方程式表述实际过程和实 验结果，然后计算机模拟研究、设计，放大。 影响反应的因素复杂，不可能用数学方程全面、 定量描述过程的真实情况。一般地，先对过程进 行合理简化，提出物理模型，模拟实际过程。再 对物理模型进行数学描述，从而得到数学模型。 对数学模型，在计算机上研究各参数的变化对过 程的影响。数学模拟放大法以过程参数间的定量 关系为基础，能进行高倍数放大，缩短放大周期。

数学模型方法合理简化

分析过程机理

物理模型法 学描 方

述 数

数学方 法求解

模型参数实验

数学模型

过程的设计计算 数学模型方 法的用途 设备的设计计算

属于半理论半经验的研究方法， 已逐步成为主要的研究方法。

中试放大的研究 中试放大是对已确定的工艺路线进行实践 性审查。 不仅要考察产品质量和经济效益，而且要 考察工人的劳动强度和环境保护。

1. 生产工艺路线的确认和复审 例：抗癌药物氮芥(chlormethine,5-6)曾用乙醇做溶剂 精制，所得产品熔程长，杂物较多，质量难以保证。 中试放大时，改变氯化反应条件和提纯方法，先用无 水乙醇溶解，再加入非极性溶剂二氯乙烷，使其结晶 析出，从而解决了产品质量问题。

例：硝基苯电解还原生成对氨基酚，进一步反 应制备对乙酰氨基酚(paracetamol ,扑热息痛， 5-7)O NO2 电 解 还 原 or H2/Pt-C OH OH (5-7) NHOH NH2 HOAc HN CH3

2. 设备材质与形式的选择 3. 搅拌器形式与搅拌速度的考查 例: 由儿茶酚与二氯甲烷和固体烧碱在含有少 量水分的DMSO存在下，反应合成小檗碱 (berberine,黄连素，5-8)中间体胡椒环(5-9)

4. 反应条件的进一步研究 例如，磺胺对甲氧嘧啶(sulfametoxydiazine,磺胺5-甲氧嘧啶，5-10)的合成 甲氧基乙醛缩二甲醇(5-11),氯乙醛缩二甲醇 (5-12)CH3CHO Cl2/CH3OH Cl OCH3 CH ONa/CH OH 3 3 OCH3 (5-12) H2N S BaSiO3-H2SiO3 CH3O OCH3 O H N NH H 2N S O (5-10) H N O N N OCH3 CH3O (5-11) OCH3 OCH3

O NH2

PCl3/DMF/CH3ONa

5. 工艺流程与操作方法的确定 6. 原辅材料和中间体的质量监控 (1) 原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的 测定 (2) 原辅材料、中间体质量标准的制定 。