多发性骨髓瘤的发病机制及治疗研究进展_曹丽霞

　　收稿日期:2009-11-03;修回日期:2010-01-10

基金项目:内蒙古自治区自然科学基金(200711020917)

作者简介:曹丽霞(1981-),女,蒙古族,内蒙古医学院附属医院血液科医师。通迅作者:韩艳秋,主任医师,医学博士,硕士研究生导师,Ｅ-ｍａｉｌ:ｑｙｈ1016@ｓｉｎａ.ｃｏｍ内蒙古医学院附属医院血液科,010050多发性骨髓瘤的发病机制及治疗研究进展

曹丽霞,　韩艳秋＊

(内蒙古医学院附属医院血液科,内蒙古呼和浩特010050)

　　摘　要:多发性骨髓瘤(ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ,ＭＭ)是一种恶性增殖性疾病,其发病机制尚未完全明确,近年来基于对骨髓瘤细胞遗传学、分子生物学以及骨髓微环境的研究,研发出针对骨髓微环境以及信号通路为主的靶向治疗药物如沙利度胺、蛋白酶体抑制剂、法尼基转移酶抑制剂等,这些新药的使用明显改善ＭＭ病人生存质量。本文对骨髓瘤的发病机制以及治疗新进展进行综述。

关键词:多发性骨髓瘤;发病机制;治疗进展

中图分类号:Ｒ551.3　　　　　文献标识码:Ａ　　　　　文章编号:1004-2113(2010)02-0159-05

ＴＨＥＰＡＴＨＯＧＥＮＥＳＩＳＡＮＤＴＲＥＡＴＭＥＮＴＰＲＯＧＲＥＳＳＩＯＮ

ＯＦＭＵＬＴＩＰＬＥＭＹＥＬＯＭＡ

ＣＡＯＬｉ-ｘｉａ,　ＨＡＮＹａｎ-ｑｉｕ

(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ,ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ,ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ,Ｈｏｈｈｏｔ010050Ｃｈｉｎａ)

　　Ａｂｓｔｒａｃｔ:ＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ(ＭＭ)ｉｓａｍａｌｉｇｎａｎｔｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅ.Ｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｈａｖｅｎ'ｔｂｅｅｎｃｏｍｐｅｌｅｔｌｙｃｌｅａｒｅｄｙｅｔ.Ｄｕｅｔｏｔｈｅｒｅａｒｃｈｏｆｍｙｅｌｏｍａｇｅｎｅｔｉｃｓ,ｍｏｌｅｃｕｌａｒｂｉｏｌｏｇｙａｎｄｂｏｎｅｍａｒ-ｒｏｗｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｉｎｒｅｎｃｅｎｔｌｙｙｅａｒｓ。Ａｌｏｔｏｆｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｄｕｒｇｓｗｈｉｃｈａｉｍａｔｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｎｄｓｉｎｇａｌｐａｔｈｗａｙｈａｖｅｂｅｅｎｄｅｖｅｌｏｐｅｄ,ｓｕｃｈａｓｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ、ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ,ａｎｄｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅａｎｄｓｏｏｎ.ＴｈｅｓｅｄｒｕｇｓａｒｅｍｏｒｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅｏｎＭＭｐａｔｅｉｎｔｓ.Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｓｕｍｍａｒｉ-ｚｅｓｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ.

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ;ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ;ｔｒｅａｔｍｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ

　　多发性骨髓瘤(ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ,ＭＭ)是一种

浆细胞克隆性增生性疾病,是来源于终末分化的Ｂ

淋巴细胞的恶性肿瘤,其特征是骨髓被恶性浆细胞

取代,骨质被破坏和异常免疫球蛋白大量生成,并

通过多种机制产生临床症状与体征。此病多发于

中老年人,目前主要治疗方法是化疗和干细胞移

植,由于瘤细胞的增殖比例很低及多发药耐药的形

成,骨髓瘤的临床治疗疗效仍不理想,近年来随着

基因芯片和蛋白组学等生物技术的发展,对ＭＭ的发病机制有了更加深入的认识,从而提出更侧重于微环境和细胞因子网络的靶向治疗。1　多发性骨髓瘤的发病机制1.1　ＭＭ的细胞遗传学1.1.1　ＭＭ的染色体数目和结构异常　越来越多的证据表明,染色体异常在ＭＭ的发病机制中具有重要意义。染色体数目的异常见于90%以上的ＭＭ病人,应用荧光原位杂交技术(ＦＩＳＨ)检测,超·

159·内蒙古医学院学报　2010年4月　第32卷　第2期

二倍体占61%～65%,最常见的染色体改变是+3(3号染色体三体)、+5、+7、+9、+11、+15、+19、+21;非超二倍体中最常见的是-8(8号染色体单体)、-13、-14、-16、-17、-22。从众多研究分析,14号染色体异常是ＭＭ最常见的结构异常,绝大多数是由于伙伴染色体与14号染色体交互易位造成,8号染色体上的ｃ-ｍｙｃ癌基因易位到

14ｑ32,形成特殊的标记染色体14ｑ+

,即免疫球蛋白重链基因(ＩｇＨ)所在位点,其断裂点在ＩｇＨ的Ｓ区,发生在ＶＤＪ重排之后,癌基因处于ＩｇＨ启动子或增强子的控制之下,表达失控。ＭＭ病人中约40%～50%发生1号染色体结构异常,易位是已知最常见的改变,约占1/2,没有固定的断裂点,出现频率较高的是1ｐ11～1ｐ21区;其次是末端缺失,见于1/3病例中,大多影响短臂。人们推测1号染色体异常在ＭＭ的发病中是继发的染色体改变,检测到1号染色体异常者常为进展期ＭＭ且对化疗抵抗。根据多年的实验研究和临床观察,13号染色

体异常特别是-13和13ｑ-,是ＭＭ预后不良的细

胞遗传学标志,占ＭＭ染色体异常的36%～44%。

由于13ｑ-的断裂点范围在13ｑ11～13ｑ14,Ｒｂ1基因恰好位于同一区域,有人推测可能与Ｒｂ基因改

变有关[1,2]

。1.1.2　ＭＭ遗传学异常的临床意义　ＭＭ遗传学异常对ＭＭ病人预后具有重要的意义,多数研究认为非整倍体核型在ＭＭ中具有独立预后意义,表现为亚二倍体病人预后差,超二倍体病人预后较好,其机制可能与“单倍基因功能不全”有关,即亚二倍体造成二至多个抑癌基因单倍性,最终导致恶性疾病表型,某些三倍体(+6,+9和+17)病人预后良好,似乎与超二倍体有关。在其他恶性肿瘤(如儿童白血病)中超二倍体病人预后也较好。有研究认为定位有抑癌基因(6ｑ25,9ｐ21,17ｑ13等)的特异染色体数目的增多,部分代偿了这类病人中的

ＤＮＡ损害,因此预后较好[3]

。1.1.3　ＭＭ的分子生物学发病机制　目前已发现在ＭＭ中存在多种癌基因和抑癌基因异常。原发的染色体易位导致癌基因表达异常,包括直接或间接使ｃｙｃｌｉｎＤ表达失调,而超二倍体可能通过目前不明的机制导致了ｃｙｃｌｉｎＤ1(少数情况下为ｃｙｃｌｉｎＤ2)的表达上调,ｃｙｃｌｉｎＤ的高表达使ＭＭ细胞对增殖刺激信号更为敏感,通过与骨髓基质细胞的相互作用得到选择性扩增,肿瘤的进展则与继发易位有关,主要累及ｃ-ｍｙｃ,ＭＭ病人存在ｃ-ｍｙｃ

基因重排、突变及ｍＲＮＡ水平升高,有研究发现伴

ｃ-ｍｙｃ基因高水平表达的ＭＭ浸润性强,疾病进

展快,预后差。另外Ｋ-或Ｎ-Ｒａｓ的突变激活、

ＦＧＦＲ3的突变以及ｐ53的缺失常见于疾病晚期,

可能参与了浆细胞进一步的恶性转化[3]

。1.2　细胞因子的作用

ＭＭ是发生在Ｂ细胞分化终末阶段即浆细胞阶段的肿瘤,一些细胞因子的异常可影响正常Ｂ细胞激活、发育和分化,对ＭＭ的发生、发展均起到关键性作用,其中以ＩＬ-6的过渡产生与ＭＭ的关系最为密切,已证实部分ＭＭ细胞可自分泌ＩＬ-6且表达ＩＬ-6的ＭＭ细胞恶性程度更高,增殖更快,并产生耐药性。根据ＭＭ瘤细胞增殖机制与ＩＬ-6的关系,可将瘤细胞增殖分三种类型,即自分泌、旁分泌和因子非依赖性。在ＭＭ与ＩＬ-6的关系研究中,研究发现ＭＭ病人骨髓微环境中基质细胞ＩＬ-6ｍＲＮＡ表达增高,病人血清中ＩＬ-6水平也随病情进程而升高,且在不同的病程之中ＭＭ对ＩＬ-6的反应性不一,进展期ＭＭ对ＩＬ-6的反

应性强,而非活动期弱[4]

。ＩＬ-6主要通过两条信号途径调节瘤细胞的功能状态,即依赖Ｒａｓ的ＭＡＰＫ通路和不依赖Ｒａｓ的ＳＴＡＴｓ通路。ＩＬ-6受体复合物通过ｇｐ130的胞浆区激活Ｊａｋ等酪氨酸激酶,然后分成两支:不依赖Ｒａｓ的通路由Ｊａｋ直接使ＳＴＡＴ家族中的ＳＴＡＴ3(即ＡＰＲＦ)快速磷酸化,并进入到细胞核中与ＤＮＡ结合,诱导靶基因的表达;依赖Ｒａｓ的ＭＡＰＫ通路由Ｊａｋ激活Ｒａｓ上游靶蛋白ＳＨＣ、Ｇｒｂ2和ＳＯＳ,再次依次激活转录因子ｃ-ｍｙｃ、ｃ-ｊｕｎ、ＡＰ-1家族、ＮＦ-ＩＬ-6等。ＩＬ-6通过上述信号转到通路将信号传至ＭＭ瘤细胞内,使ＭＭ瘤细胞逃避凋亡而疯狂增殖,①ＩＬ-6抑制Ｆａｓ介导的凋亡发生;②ＩＬ-6通过Ｂｃｌ-2蛋白和Ｂｃｌ-2同源蛋白抑制ＭＭ凋亡;③ＩＬ-6通过抑制ＪＮＫ/ｃ-ｊｕｎ而抑制凋亡的发生;④ＩＬ-6能

够阻止地塞米松介导的凋亡[5]

。ＶＥＧＦ是目前已知最强的内皮细胞选择性促血管生成因子,研究发现,ＭＭ细胞不仅表达ＶＥＧＦ而且表达其受体Ｆｌｔ-1和ＫＤＲ,通过自分泌和旁分泌机制促进自身和骨

髓基质细胞分泌ＩＬ-6和ＶＥＧＦ[6]

。ＶＥＧＦ可通过激活ＭＡＰＫ通路促进某些ＭＭ细胞株的细胞增殖,且ＶＥＧＦ受体阻滞剂可阻断这一过程。浆细胞和骨髓基质细胞(ＢＭＳＣｓ)均能分泌ＶＥＧＦ,而ＶＥＧＦ可使ＢＭＳＣｓ表达ＩＬ-6增加;ＩＬ-6可通过自分泌和旁分泌的方式促进ＭＭ细胞自身的增殖,抑制凋亡发生;同时又使ＭＭ细胞分泌ＶＥＧＦ增加。通过ＶＥＧＦ和ＩＬ-6之间相互促进作用,维持

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160·ＡｃｔａＡｃａｄＭｅｄＮｅｉＭｏｎｇｏｌ　Ａｐｒ.2010　Ｖｏｌ.32　Ｎｏ.2

骨髓瘤细胞生长抑制其凋亡,在骨髓瘤的发生过程中起着重要的作用。ＴＮＦ-α虽不显著促进肿瘤细胞的生长和产生耐药,但可通过核因子κＢ(ＮＦ-κＢ)通路,调节一系列蛋白的表达,包括细胞因子、趋化因子、黏附因子和一些抗凋亡蛋白,具有较ＶＥＧＦ更强的促进骨髓基质细胞分泌ＩＬ-6的作用。另外,ＴＮＦ-α上调ＭＭ细胞和骨髓基质细胞表达细胞间黏附分子1(ＩＣＡＭ-1)和血管细胞黏附分子1(ＶＣＡＭ-1),促进ＭＭ细胞和基质细胞间的接触,使ＩＬ-6等细胞因子表达增加,并产黏附分子介导的细胞耐药[7]。其它的细胞因子,包括机制细胞衍生因子1α(ＳＤＦ-1α)、ＩＬ-1β、ＩＬ-10、肝细胞生长因子(ＨＧＦ)、巨噬细胞炎性蛋白1α(ＭＩＰ-1α)、ＩＬ-5、ＩＬ-21等,它们通过不同的机制或作用于不同的环节共同促进了ＭＭ的发生与发展。

1.3　骨髓微环境在ＭＭ发病机制中的作用

ＭＭ细胞可通过黏附分子与细胞外基质蛋白,即骨髓基质细胞黏附促进ＩＬ-6的旁分泌,而ＩＬ-6又可进一步促进和维持ＭＭ细胞的增殖和存活。Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ等[8]研究表明,在骨髓基质细胞存在的条件下,人ＭＭ细胞的存活不依赖ＩＬ-6/ｇｐ130/Ｓｔａｔ3信号通路。也已证实ＭＭ中黏附分子的异常表达参与了ＭＭ的发生与发展,其对ＭＭ发病机制的影响可以归纳为两个方面:一是促进骨髓瘤前体细胞的归巢;二是促进骨髓瘤细胞生长因子以及破骨细胞激活因子的产生。ＣＤ44、ＶＬＡ-4、ＶＬＡ-5、淋巴细胞功能相关抗原1(ＬＦＡ-1、ＣＤ11α)、神经细胞黏附分子(ＣＤ56)、ＩＣＭＡ-1、ｓｙｎｄｅｃａｎ-1 (ＣＤ138)、ＭＰＣ-1(ＣＤ11ｂ)等介导ＭＭ细胞的归巢。ＭＭ与基质蛋白结合(如通过ｓｙｎｄｅｃａｎ-1和ＶＬＡ-4分别与Ⅰ型胶原和纤连蛋白作用)以及和基质细胞黏附(ＭＭ细胞表面的ＶＬＡ-4与基质细胞的ＶＣＶＭ-1结合),对ＭＭ细胞的生长起着重要的调节作用。通过黏附,ｓｙｎｄｅｃａｎ-1可促进ＭＭ细胞的生长和生存,诱导基质金属蛋白酶(ＭＭＰ)-1的产生,促进骨的吸收和肿瘤的浸润。ＭＭ细胞和纤连蛋白的黏附可上调ｐ27和其它相关基因表达,介导细胞耐药。ＭＭ和基质细胞的黏附以及ＭＭ细胞本身分泌的ＴＮＦ-α、ＴＧＦ-β、ＶＥＧＦ共同促进了基质细胞ＮＦ-κＢ依赖的ＩＬ-6的转录和分泌[2]。

2　多发性骨髓瘤的治疗进展

目前主要的治疗方法是化疗和自体造血干细胞移植(ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐａｎｔａｔｉｏｎ,ＡＳＣＴ)。20世纪60年代,老年初治病人和一般选用美法仑和泼尼松(ＭＰ方案),总有效率为40～60%,完全缓解率(ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｌｉｅｆ,ＣＲ)不到5%,中位生存期30ｍｏ,ＭＰ在常规剂量下毒副反应轻微,但对正常骨髓干细胞的毒性具有累加性,影响ＡＳＣＴ的疗效,因此只在不考虑ＡＳＣＴ的病人中应用,或于干细胞采集后给药。近年来,对于难治性和复发性ＭＭ多采用长春新碱(ＶＣＲ)、阿霉素(ＡＤＭ)和地塞米松(ＤＥＸ)等联合用药(ＶＡＤ方案),方案有效率达50%～80%,ＣＲ为5%～10%,考虑ＶＡＤ中ＡＤＭ及大剂量ＤＥＸ毒副作用明显,有学者采用各种改良方案,例如用聚乙二醇酯质体多柔比星代替ＡＤＭ,减少ＤＥＸ剂量,该方法因治疗方便且毒副作用较少,不影响疗效,已在临床广泛应用[9]。基于对ＭＭ的生物学及肿瘤发生学研究,提出了靶向治疗新方法。靶向治疗主要是针对骨髓微环境中ＭＭ细胞生长和生存的治疗方法,通过药物治疗,改变ＭＭ细胞与骨髓微环境的接触方式,使ＭＭ细胞无法在骨髓中生存而达到治疗ＭＭ的目的。

2.1　沙利度胺(Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ)及其衍生物

2.1.1　沙利度胺于20世纪50年代作为一种镇静剂进入欧洲市场,曾用于减轻孕妇妊娠呕吐,后因致畸作用退出市场,1999年Ｓｉｎｇｈａｌ等首次报道用沙利度胺治疗复发及难治性多发性骨髓瘤取得满意疗效以来,研究发现沙利度胺主要通过以下机制发挥抗肿瘤作用:(1)沙利度胺有抗新生血管生成的作用;(2)可调节细胞表面黏附因子及影响其相互间作用,进而改变瘤细胞的生存;(3)可影响瘤细胞和基质细胞的多种细胞因子的分泌及改变其生物活性;(4)作用于Ｔ细胞与ＮＫ细胞,增强宿主对骨髓瘤细胞的免疫杀伤作用。由于沙利度胺的抗肿瘤机制不同于糖皮质激素和化疗药物,所以沙利度胺与化疗药物合用可以增加疗效[10～11]。有关沙利度胺单药治疗ＭＭ的报道增多,但最佳剂量尚未确定,对于某些不能耐受大剂量(>400ｍｇ/ｄ)的病人,采用小剂量治疗亦可取得较好疗效[12]。Ｚｅ-ｍａｎｏｖａ等报道[13]采用50ｍｇ/ｄ仍有相当部分(21%)病人有效,并且对小剂量无反应的ＭＭ病人,增加剂量后仍无反应,而副作用却增加。

2.1.2　沙利度胺衍生物　可用于治疗ＭＭ的沙利度胺衍生物主要分为两类,一是磷酸二酯酶抑制剂,能够抑制肿瘤坏死因子-α(ＴＮＦ-α),对Ｔ细胞没有激活作用,属于选择性细胞因子抑制剂。二是非磷酸二酯酶抑制剂,能够明显激活Ｔ细胞,刺

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161

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内蒙古医学院学报　2010年4月　第32卷　第2期

激ＩＬ-2以及ＩＮＦ-γ,属于免疫调节药物。美国Ｃｅｌｇｅｎｅ公司研发的免疫调节药物来那度胺(Ｌｅｎａ-ｌｉｄｏｍｉｄｅ,Ｒｅｖｉｍｉｄ)激活Ｔ细胞增殖的能力是沙利度胺的2000倍,而刺激ＩＬ-2和ＩＮＦ-γ分泌的能力是沙利度胺的50～100倍,且ＴＮＦ-α的抑制作用更强[14]

。来那度胺还可以克服ＭＭ细胞的耐药,来那度胺可以抑制20%～35%对美法仑、阿霉素和丝裂霉素耐药病人和50%对地塞米松耐药病人ＭＭ细胞的生长,来那度胺还可以增强地塞米松的抗ＭＭ作用。这些结果都提示了来那度胺治疗

耐药ＭＭ的临床前景[15～16]

。2.2　蛋白酶体抑制剂(Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ)

硼替佐米(Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ,ＰＳ-341)是ＦＤＡ于2003ａ批准用于治疗复发性难治性ＭＭ的蛋白酶体抑制剂,该药可以特异性抑制蛋白酶体26Ｓ亚基,减少Ｉ-κＢ降解,抑制ＮＦ-κＢ活性,抑制ＩＬ-6触发的ＭＡＰＫ生长信号,从而抑制ＭＭ细胞的增生,组织ＭＭ细胞与骨髓基质细胞(ＢＭＳＣ)的粘联,诱导其凋亡,避免因ＮＦ-κＢ激活产生的耐药性,对抗ＩＬ-6的保护作用,阻止骨髓血管的新

生,加强ＤＥＸ的疗效[17,18]

。单药硼替佐米治疗初发ＭＭ,缓解率大约为40%,而硼替佐米+美法仑+泼尼松(ＶＭＰ)、硼替佐米+地塞米松(Ｖｅｌ+ＤＥＸ)、硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(ＶＴＤ)以及其他以硼替佐米为基础的联合方案获得的缓解率都会显著增高,大约为70%～90%。Ⅲ期临床

研究[19]

:全球、随机、比较ＶＭＰ(ｎ=337)和ＭＰ(ｎ=331)方案,入选病人为初治的有症状ＭＭ病人,且由于年龄(≥65岁)或合并疾病而不适用ＨＤＴ-ＡＳＣＴ方案,二组≥ＰＲ的缓解率分别为71%和35%(ＣＲ率分别为30%和4%),中位缓解时间分别为19.9ｍｏ和13.1ｍｏ,而二者中达到病人的缓解时间分别为24ｍｏ和12.8ｍｏ。ＶＭＰ与ＭＰ方案的毒副作用发生率相似,病人耐受性良好。第二代蛋白酶体抑制剂正在进行临床试验研究,预计其对肿瘤细胞的作用远远高于硼替佐米,而其副作用则低于硼替佐米。2.3　三氧化二砷(Ａｓ2Ｏ3)

20世纪90年代初我国公开在国际上报道了Ａｓ2Ｏ3治疗初发、复发和难治性急性早幼粒细胞白血病(ＡＰＬ)获得成功。对该药的研究发现,Ａｓ2Ｏ3能够通过对信号转导途径的影响引发多种改变而诱导肿瘤细胞凋亡,如激发Ｃａｓｐａｓｅ-9诱导细胞凋亡,能够显著加强淋巴因子激活杀伤细胞(ＬＡＫ)介导的杀伤作用,上调ＣＤ38和ＣＤ54两个

参与细胞相互作用分子的表达,抑制ＩＬ-6和

ＶＥＧＦ产生,从而阻断与基质细胞黏附的肿瘤细胞增殖,通过增强ＤＥＸ的凋亡诱导作用并克服ＩＬ-6

的抗凋亡作用[20～21]

。2.4法尼基转移酶抑制剂(Ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｉｎｈｉｂ-ｉｔｏｒｓ,ＦＴＩ)

ＦＴＩ可将法尼基基因转移至Ｒａｓ基因,使Ｒａｓ基因定位于细胞膜上而发挥作用。约有30%～50%的ＭＭ病人存在Ｒａｓ基因的突发激活,ＦＴＩ可阻断Ｒａｓ蛋白修饰活化,研究表明具有抑制肿瘤生长的作用、同时对正常细胞无明显毒性。临床研究结果显示,抑制剂(Ｒ115777)单独治疗已接受过治疗的ＭＭ病人额,64%病情稳定,且药物耐受性好,

不良反应少[22～23]

。2.5　免疫治疗与分子生物学治疗

细胞因子疗法应用重组基因工程技术,使得临床上大量应用细胞因子治疗肿瘤成为可能,而当前应用较广泛的治疗ＭＭ的细胞因子是白介素-2(ＩＬ-2)、α-干扰素(ＩＦＮ-α)和ＩＦＮ-γ。ＩＦＮ-α为多功能的细胞因子,有抗病毒和抗肿瘤细胞增殖活性以及调节人体免疫功能的作用,且有研究表明ＩＦＮ-α对治疗伴有微小残留病的ＭＭ病人更有效,最近已被应用到多发性骨髓瘤的治疗,尤其在诱导缓解后或自体造血干细胞移植后维

持治疗[24]

。ＩＬ-2是宿主抗肿瘤免疫最重要的细胞因子,在细胞因子网络的调节中起关键作用,主要作用有刺激Ｔ细胞增殖分化、诱导产生细胞毒性Ｔ细胞、促进ＮＫ细胞数目增加,刺激Ｂ细胞增殖分化、诱导Ｔ细胞分泌ＩＦＮ-α和ＩＦＮ-γ、产生移植物抗肿瘤效应、激活产生ＬＡＫ细胞,通过ＭＨＣ非限制性方式溶解许多体内、体外的肿瘤细胞[25]。

总之,对ＭＭ的发病机制的研究近几年取得了很大进展,对其更深入的研究不仅对于解释ＭＭ的生物学特性具有重大意义,而且为研究新的以生物学为基础的治疗方法提供思路和方法。靶向与ＭＭ细胞及其赖于生长和生存的骨髓微环境的治疗,如沙利度胺及其类似物、蛋白酶体抑制剂硼替佐米已经揭开了ＭＭ治疗的新篇章,且随着支持治疗的提高如双磷酸盐制剂、促红细胞生成素的应用以及骨固定术和人工椎体植入术的发展也在一定程度上提高了病人生活治疗和预后。我们相信,随着研究的不断深入,对ＭＭ发病机制的认识将会更为全面和彻底,治疗方法也将更为有效和特异,以达到从根本上改善病人预后。

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162·ＡｃｔａＡｃａｄＭｅｄＮｅｉＭｏｎｇｏｌ　Ａｐｒ.2010　Ｖｏｌ.32　Ｎｏ.2

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(责任编辑:额尔德木图)

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内蒙古医学院学报　2010年4月　第32卷　第2期