靶向药物治疗老年多发性骨髓瘤的新进展

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老年医学与保健 20 09年第 l 5卷第 6 G r tH ahC r,0 9V 11 . o6期 eir el ae2 0, o.5N . a t

靶向药物治疗老年多发性骨髓瘤的新进展丛燕赵、 7云【图分类号】 R 3 .【献标识码】A【编号110—2 6 (0 9 0一 6380 中 7 33文义章 0 889 20 )一1-—8—3 0DO: 1. 6 d i n 0 889 .0 90 .5 I 03 9 . s .10— 620 . 2 9 s 2 6

多发性骨髓瘤 ( MM)是一种单克隆的浆细胞异常增生

多，治疗有效率进一步提高，近几年沙利度胺联合化疗治疗老年初发 MM的疗效喜人。P l o等报道 2 5例 6~8 a mb u 4 0 0岁初发 MM患者随

的恶性肿瘤，世界范围内年发病率为 l/0万，~51西方国家发病率较高” 国年发病率 11,发病以 5~7。我/0万 O 0岁居

多，平均发病年龄 6 2岁” 。随着我国人口老龄化，发病率呈逐渐上升趋势。MM至今仍被认为是不能治愈的疾病，

机分组，一组接受 MP+沙利度胺 ( 2 19例 )治疗；一组接受 MP方案治疗 ( 2 16例 oC R+n R率分别为 2 .%和 C 79 72 .%;C n R+P R+ C R率分别为 7%和 4 .%;两年无事 6 76

16 9 0年以前 MM的中位生存期小于一年、9 0年以后随着 16 MP方案的应用，中位生存期得以延长，但不超过三年，治

件生存率 ( F ) E S分别为 5%和 2%; 4 7三年总生存率 ( S O)分别为 8%和 6%。 0 4

疗有效率在 5%左右，完全缓解率 ( R)<5 0 C%。荟萃分析 (9 8 19年)显示任何化疗方案与 MP方案比较无明显生存优势。19 9 6年随着自身造血干细胞移植的开展，MM治疗有效率有了进一步提高，C牢达 2~4%,但老年 R 2 4 MM (年龄>6 t 0岁 )的治疗仍停滞在原先水平。老年 MM的治疗走过了沉闷的 3,近 l 0年 0年来随着对 MM发病机制的深入研究，开发了许多新药，以及新药联合化疗方案， 使老年 MM患者的预后有了明显改善，文就老年 MM药本

F c n等报道 4 7例 6~7 ao 4 5 5岁初发 MM患者随机

分三组，一组接受 MP+沙利度胺 ( 2例 )治疗；一组接 15受 MP方案治疗 ( 9例 oC 1

6 R+P R率分别为 7%和 3%; 6 5 中位随访时间 5 .月， 5 1中位无事件生存时间分别为 2 . 75月和 1 .:巾位生存时间分别为 5 . 78月 1 6月和 3 . 32月。 P l o等最新报道 3 1 a mb u 3例老年初发 MM患者，一组接受 MP沙利度胺 (6+ 17例 )治疗 6个疗程，此后予沙利度胺维持治疗；一组接受 MP方案治疗 ( 6例 ) 14 6个疗程。C R

物治疗的进展作一综述。1 .沙利度胺 (h l o d ) T ai mie d 11历史回顾沙利度胺 ( .商品名：反应停 )是谷氨酸{} j生物，15 9 3年首先在德国合成，最初作为镇静剂使用，后因其有明显的止吐作用而用于治疗早孕反应，1 6年强 91烈的致畸作用而退出市场。19年美国食品药品监督管理 98局 (D批准其作为治疗麻风病结节性红斑药物而重回市 F A)场。反应停被用于治疗 MM始于 16 .但直至 19 9 5年 9 9年才见到应用其治疗复发或难治MM的系统研究报告。 i hl Sn a g 等。报道沙利度胺治疗 8 4例复发或难治 MM患者有显著疗效，完全或接近完全缓解 ( R+n C CR)率 1%,治疗有 0效率 ( R+P )3%。 C R 2 12作用机制 () . 1抑制血管新生作用。通过抑制血管内皮生长因子，阻止肿瘤新生血管生成。()疫调节作用。可抑 2免

率分别为 1.%和 37 C 56 .%; R+P R率分别为 6 .%和 4 .%; 89 76 中位随访时间 ( ')组 3 .,MP组 3 .月；中位无事 Mr r 8 4月 77件生存时间分别为 2 . 1 8月和 1.;中位生存时间分别为 45月 4 5月和 4 . 7 6月。上述两组报道不仪显示了 MP T在疗效上的优势，而且显示了生存优势，但此组未显示 MIf r组的生存优

势，可能与 MP组在解救方案巾更多地使用 _沙利度胺和硼 r替佐米 ( 1%对 2 .%)有关，同时与 MP 4. 5 22 T组复发后耐药率较高所致解救方案的高失败率和短的生存期有关。 O dn等。报道 5 i f ai。 O例老年初发 MM患者接受沙利度胺+地塞米松+脂质体阿霉素治疗， R+n R率为 4%, C C 8 C R+n R+P C R率为 8%,年 E S 5%, 8 F为 7三年 O为 7%。 S 4鉴于良好的疗效， C N CN( t nl o rhn

i a— Nao a C mpee s e n i vC

cr t r e Ne k)20 wo 0 7已推荐 MP T和 T ( D沙利度胺+地塞米

制基质细胞对骨髓瘤细胞的黏附，降低白细胞介素 6水平，抑制肿瘤坏死因子，调节 T淋巴绌胞的作用等。(诱导肿 3 1瘤细胞凋亡。

松 )为不适合移植患者的初治诱导方案。1 . 4主要副作用患者口服沙利度胺 4 0/ 0 mgd以下时，大多数不良反应是轻到中度的，最常见的不良反应是嗜睡、孤

13沙利度胺治疗老年 MM随着年龄的增加，MM发病 .率呈上升趋势，但由于老年患者常合并多种疾病且免疫功能低下，多无条件行骨髓移植或高剂量化疗，故老年 MM

独感、便秘、疲劳、口干和皮疹，部分患者尚可出现外周水肿、颤、振心动过缓、甲状腺功能减低，转氨酶升高等。最严重的毒性反应是致畸和周同神经病变，周围神经病变

的标准化疗方案一直为 MP,直到沙利度胺的出现给老年 MM的治疗带来了新的希望。自 19 9 9年以来沙利度胺单药治疗 MM的报道不少，C R+P R率为 2 .~3%,此后 94 4 沙利度胺联合化疗治疗复发难治和初发 MM的报道日见增作者单位：0 0 0上海， 204复旦大学附属华东医院急诊科·

多发生在长期服药的患者，且往往是不可逆的。同时沙利度胺治疗 MM常伴有肯定的静脉栓塞 ( E)风险，发生 VT率为 l~3%。 4 4 国内血栓事件发生率低，可能与人种有关。2 .来那度胺 ( e ai mie L n la d ) d

21历史回顾来那度胺为沙利度胺类似物，0 2年 Rc a— . 20 i r h

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老年医学与保健 20年第 1卷第 6期 G r tH ahC r,0 9V 11 . . 09 5 eir el ae20, o.5No6 a t

do sn等”报道来那度胺治疗 2 4例复发难治性 MM,7% 1

Maes to等”报道了硼替佐米联合 MP( MP方案)治 V疗6 O例年龄达到或超过 6 5岁的老年初诊多发性骨髓瘤，治

患者 M蛋白减少 I2%。2 0>5 0 3年来那度胺 (商品名：R v e—l d i )被 F mi DA定为罕用药，进入快药审批通道，用于治疗 MM和骨髓增生异常综合征 ( MDS。 )

疗有效率为 8%,其中 C 9 R率为 3%,n R率为 1%,

1 2 C 1 6个月的无事件生存率 (F )为 9%;而历史对照的 MP方 ES 3案治疗有效率为 4%,1 2 6个月的 E S为 5%。 F 1-

22作用机制来那度胺在结构和功能上与沙利度胺类似， .但免疫调节和抗肿瘤作用增强，其促进 T细胞增殖和刺激 I一 L2与干扰素 1N分泌作用分别为沙立度胺的 5 F 0~20 0 0倍与 5~10倍，且对肿瘤坏死因子 T F的抑制作用更强。 0 0 Na 23来那度胺治疗老年 MM b r” . Wee等报道 3 1 5例复发老年 MM患者随机分组，一组接受地塞米松+来那度胺 (7 16例 )治疗；一组接受地塞米松方案治疗 ( 7 15例 oC R率分别为 1 .%和 34 59 .%;C P R+ R率分别为 6 .%和 2%;T P 22 4 T分别为 1 .月和 47月。 13 . P l o等” au mb报道来那度胺+MP方案治疗 5 4例初发老年 MM,有效率 8%,C 1 R+VG R率为 4 .%,一年无 C 76事件生存率 9%,一年总生存率 10 2 0%。 24主要副作用最常见的副作用为贫血、血小板减少、周 .围神经病变、血栓栓塞、便秘等。3 .硼替佐米 ( otz mi) B r o b e

Ma o t s等最新资料显示上述一组病人中位随访 2 e 6

月 (围 1~3范 5 8月 ),中位疾病进展时间 ( T T P)V MP组为 2 .,MP组为 2 72月 0月；中位无事件生存时间 VMP组为2 5月，MP组为 1 5月；3月总生存率 V 8 MP组为 8%, 5 MP组为 3%。 8

34主要副作用硼替佐米常见不良反应为胃肠道反应、 .周围神经病变、失眠、疲劳、发热、关节痛、血小板减少

和贫血等，有晕厥、心脏病病史、高肿瘤负荷或肝功能损伤患者，密切观察慎用。硼替佐米在肾功能不全中的应用： Se n t wat等的研究结果表明在接受硼替佐米和地塞米松治疗后，。肾功能可以得以逆转，进而可以说明硼替佐米对肾功能有保护作用。因此，对肾功能不全的患者，在密切监测药物毒性的条件下，可使用硼替佐米治疗。4小结

31历史回顾 .

硼替佐米 (品名：万珂 )是人工合成的商

随着以沙利度胺及其衍生物为代表的抗血管新生药物

二肽硼酸盐类似物， 9 7 19年研发成功，最初被称为 P一4, S3

1 19 9 9年首先报道了硼替佐米的抗肿瘤作用。2 0 0 3年 5月被F A批准用于复发、难治性 MM的治疗。S D UMMI多 T

和以硼替佐米为代表的蛋白酶体抑制剂的临床应用，老年MM治疗有了新的转机，使其完全缓解率、治疗有效率明显提高，并延长了无事件生存时间。近几年新药研发的步

中心临床试验，对既往接受多次化疗，包括沙利度胺治疗， 有多个不良预后因素，疾病进展的 2 2例 MM患者，予硼 0替佐米 1 mgm ./,每周 2次，用 2周 ( l,8 1,休 3 d,4,1)

伐不断加快，ei s e'学合成的新型烷化磷脂)KO一5 P r oi ( f n[￣、 S9 3 (热休克蛋白 9 O抑制剂 ) P—0 2(白酶体抑制剂 )、N 1 5蛋 0、T clu b(白介素 6 oiz ma抗 i )等正在临床研究中，这些新药的问世及临床的应用，将大大提高 MM的疗效，为 MM患者的长期生存带来新的希望。参考文献1 Pakn DM, Br yF, FelyJ e 1 Glb lc n e ttsis r i a ra , ta. o a a c rs it, a c2 l2. CA n e i . 2 05. 5 4— 0 c o Ca c rJ C1n 0 5:7 1 8.

息 1 d(1~2 )周为一疗程。13例可评价疗效，其巾 0 d2 1,3 9C R+n R率为 1%,C C O R+n R+P C R牢为 2% 8 32作用机制硼替佐米属可逆性蛋白酶体抑制剂， .可选择性地与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合，抑制蛋白酶体 2 S 6

亚单位的糜蛋白酶和 ( )胰蛋白酶活性。在多发性骨髓或瘤中硼替佐米主要通过稳定 I B, -从而阻断 NFK K— B向细胞核内的转移。而阻断 NFK— B可致骨髓瘤细胞黏附因子的表

2李红梅，仲人前，范列英，等. 4 3 5例多发性骨髓瘤回顾性分析 上海医学检验杂志，2 o,5 () 0·1 . o o1 5:3 83 03 M y lmaTraitColb rtv o p.Co iainc moh r eo ils’ la o a eGru i mbn to he te .a e s l h l n p U r d o s￣e ma n o li l py v r us me p a a l S p e ms ne a a e t f r mu t e p my l ma:a

v r i w f6, 3 a in sf o 7 r n o z d t i eo n o e v e o 6 3 p te t r m 2 a d mi e r—

达下降，从而十扰由黏附因子介导的骨髓基质细胞产生白细胞介素 6的过程，最终导致骨髓瘤细胞凋亡。研究证实， 恶性细胞株埘蛋白酶体抑制的敏感性比非恶性细胞株高

10 0 0倍。当蛋白酶体活性被抑制后，正常细胞处于 0~10 G期属于被保护状态，而肿瘤细胞仍处于细胞周期，因此。能增加肿瘤细胞对化疗及放疗的敏感性，且硼替佐米能降

as i c l 9 8,6 8 2 3 4 l.JCl On o,1 9 1:3 3— 8 3. n4 S g a, M e t, De i a n i h !S haJ sk n R, e 1 An i ta . t umo c i i f t r a tv t o y t a i omi e n e a t r li l y l ma. N g e hi d d i r f c o y mu to e m e o r En l J M d, l 99 3:1 6— 57 . 9 . 41 5 5 1 1

低化疗药物引起凋亡的阈值，甚至逆转耐药。33硼替佐米治疗老年 MM随着对硼替佐米的深入研究， .

5 Balgi ro eB, Dei a sk nR. E lmo dde rP, e 1 Exe td sr ia ta. tne u vv l i d a cd a d rfa tr lil eo fe igea e nav ne n e co y mutpe my lma a rsn l—g m r t taio d:ie tfc in p o n si a t r nap ae2su y h l mi e d nii o of r g o t fco s h s td d at c i o 6 ain s Blo f1 9 p te t. o d.2 019 0。8:4 249 . 9 - 4

利用其增加肿瘤细胞对化疗敏感性的作用，采用硼替佐米联合化疗 ( V、VD MP D、V T等 )使治疗有效率提高到 MP 5~8%,其中 C O 0 R+n R率亦明显提高” 8 evz y C“1],Nis i k等”报道 C n R的患者比 P C R的患者有更长的无需治疗间隔时间 (et n f e uvv l F t ametr ria,T S o近两年硼替佐米 r e s联合化疗治疗老年 MM亦取得了良好的疗效。7

6 R]u r V,

r ak ma Get MA, ayMQ, t1 T aio d snt l S z L c ea. h l miea ia d iih rpyfre ry s emy lma t ea o a l—tg eo . Le k mi,2 o 1:77 7 9. a u e a o 3,7 5—7 P lmb , Br h n S Caa i au o A mg e , r vt T, e 1 Orlm ep aa a ta. a lh ln a d p e n s e c mo e a y pusta i m d o a e t n rd ion he t rp l h l i e c mp r h do d wi h m ep aa n r d io eao ei ed ry p te t wi lil lh l a dp e ns n ln n lel ains t mu t e n h p myl eoma r d m ie c nr le仃i1: a o sd o told n a.8— 31 25 8 .

R cado i rsn等报道硼替佐米联合地塞米松治疗老年 h复发 MM,C R率为 5%,C~8 R+P R率为 3 4~4%。 0

L n e . 2 063 7: a ct 0,6

8 Fa o c nT, M a Y, Hll C, e 1 M ep aa n rd io e y r J l t . a l h lna d p e ns n

·

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老年医学与保健 20年第 1 09 5卷第 6 G r tH a hC r,0 9V 11, o6期 eir el ae20, o.5N . a tp u a i o d e s l haa n r d i o ea o e o e u— l st id mi ev rusmep l na d p e n s n l n rr d c h

t l my lma i e eo:Ap a eI/ ls d .B o,2 o,0:6 a p hs It y u lo d O 41 4 4 .1 Od ws iRZ,Vo r e sP,GacaRA,e 1 P a eltilo 7 o k oh e M r i t . h s ra f a

e—n el i u o o o t m e lta s l n a i n i l e l a i d- t i t a t l g us se c l r n p a tto n e d ry p t— i sy -

e t wi mut l my lma (F 9— 6: ar n o sd ti . ns血 l pe eo i I M 9 0 ) a d mi r e 1 aLa c

t 0o,7 n e,2 73 0:1 9口 l l 20 2 8.9 Pau b l m oA, B ig e rn h nS, L b r tAM, e 1 ie ai t .Or lh a a l a mep a n, i p e ns n, a dtaio dei le l ain s t l pemy— rd io e n l mi ed ryp te t hmut l h d n wi i eo: u d tdr s l farn o z d c n old ti .Blo lma p ae e ut o a d mie o t le ra s r 1 o d, 2) . 1 ( 1 7— l { o8 1 2 8:3 0 3l 4. 1 0f d n . Covat O i f a iM r t L. Pira tli N, e 1 1aio d a es nelM t .1 1l m e a di

h r tao i ii o tz mi a d p g yae i o l t e p oe s me nhbtr b re o b n e ltd l os ma o pd x r b c n i a i n t d a c d h ma o o i a i n n is o o u i i p t t wi a v n e e t l g cm lg a c e . n es h Bl o o d.2 0 0 5, 1 5:3 5— 0 5 0 0 83 6 .

1 Pau b A,Amb o i 8 l m o rs niM T,Be e o1 n v oG,e 1 Bo tz m i ta . re o b,me p a a, p e n s n lh l n r d i o e, a d t a i o de f rr lps d mu tp e n h ld mi o e a e l l i

myeo lma.Bl o,2 o 1 9 () 76 2 7 o d O 7,O 7:2 7—7 2.

1 Nisik 9 evz yR,Ri ado G,S n e e c rsnP h o n vl dP,e a.Re t nhp t1 l isi ao

d x me ao e a d p g lt io o ld x rb c ( a D) e a t s n, n e yae l s ma o ou i n t D h d p i hf r p t ns o d r t a 5 y a s wi e y d a n s d mu t l o a i t l e h n 6 e r t n wl i g o e l i e e h p

b t e al f ep net r z mi dC i cl n f ewenQuiyo so Bot o ba 1 ia e t

t R s o e n n Be ii u tp e Myeo ai eAPE a n M li l lm t nh X n SUM M I St is d T ud e .Bl o o d,

my lma.Blo,2 0 1 8 7:21 9 21 4 eo o d 0 6,0 r) 5 6.1 Za g r, Ba l g eB, An ise E,e 1 1 n ai M ro i asi t .De p v i o a e e nt mbo i hr ss i a e t tlmu t l e o r a e t n p t n wil i s l p e my l ma t e td wih血 a i o d n i ld m e a d i

2o o 6,18 ( 1: Ab ta t3 2 O 1) s c 5 9 r2 Rih d o 0 c a s nPG,S n e ed P,S hu trM W,e 1 S ft d r o n v l c se ta. aeya n e c c fb i f a yo one o b i hP一ika d edel t nswi rl— z mi n i- rs n l rypa e t也 ea血 i

ce t rp h mohea y:efcso r p ya t n h r p u i n c a u fe t fp o h lci a dtea e tca t o g— c ilto .BrJ Ha mao .2 o 1 6:71— 2 . ai n e t 1 O 4, 2 5 7 1

p e l pemy lma B Ha mao,2 0,3 5: 2— 3 . sd mu t l eo . r e tl 0 7 1 7( ) 4 9 4 5 i J2l M ae sM V .He n n e M .He n n e to r a d zJ r a d zM T.e 1 t .Bo t z mi a re o b

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Rih r s n PG. S ho s n RL, W elrE.e 1 I c ad o c l sma l e la . mmu o n—mo ult r e i a i e oft a i o d d ao y d rv t ld mi e CC一 01 v r o s d u v h 5 3 o e c me r g

pu lh a d p e ns nei lel nte t a e t t lsmep a n a rd io ned ryu r ae p t n swi l n d i hmu t l eo li e my lma: rs lsofam ut e trp a el/ 2 su y. p eu t li ne h s

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B o d,2)6 0 ( ) 1 527 . lo (),l8 7:2 6—12 (2 M ae sM V .He n n e M,He na d zM T.e a .Bo tz mi 2 to r a d zJ r ne t1 re o b

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1 P lmb 4 au oA,F loP,Co rd n e .M ep aa,p e n s n, ac ra i i P, t 1 a lh n rd io e ia d l n ld m d e t n o e y dig o e e o n aio e i e t a me t rn wl a n s d my l ma: a r— r f e

p r r m e GI EM A.Iain M utpe M y lma Newo k.J o tfo t M h .tla l

il eo t r Cl c l o 7,5 ( ) i On o,2 0 2 28:44 94 6 n 5—4 5.1 Rih r s nP,Ba l g eB,Be e s 5 cado G ro i r n onJ,e 1 A p a e2 su y ta . h s td o o t z mi n r lps, r fa t r e o a N g e fb re o b i e a e e r co y my l m . En l M d, J

e twi ea sdMut l My lm .B od,2 o,18 ( ) ns t R lpe lpe eo h i a lo 06 0“:Ab ta t3 3 . sr c 5 3

(收稿口期：20——9 0 81 2 ) 0作者简介：见本刊第 1 5卷第 2期第 10页。 0

2 o 3 8 (6: 2 O92 7 o 3,4 2 ) 6—61 .1 Be e o,Ya gH,S f 6 r ns nJ n wi tR.e 1 t .Bo z n a ne o￣bi o i a i n n c mb n to wi l h a e te U e to ee p e r r f a t r l t me p a n i t a n n f r l a s d o er c o y mu一 h i n h r

(本文编辑：沙宝康 )

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病例报告 ●

碘帕醇注射液引起感应神经性耳聋 1例张月莉盛蔚文【图分类号】R 6 .3 .【献识别码】A【编号】10—2 6 (0 9 0—9—2中 7 44 05文文章 0 88 9 2 0 )一63 00D I 036 0 sn 0 889 .090 . 6 O:1 . 9 .i .10—2 62 0 .60 9 s 2

碘帕醇注射液 (商品名碘比乐，Ip mio I et n ) o a d l n co, j i是非离子型水溶性碘造影剂，用于 C常 T检查中增强扫描。

患者男、5 5岁，因声带白班，病理示鳞癌，行全喉切

除术后 1 0年，术后未行放化疗，未随访。吸烟 3 0多年，1~2包，。糖尿病 2年，口服降糖药控制血糖。2 0 d 0 7年 7 月因双膝关节疼痛行全面检查， C肺 T增强扫描后发现两下

C T增强扫描的浓度为 3 030/, 0—7 mgml推荐剂量为 0520/ .—.ml。

常见不良反应为恶心、呕吐、皮疹、发热和出汗，极

少数病人可能有过敏性喉头水肿和药物性休克发生。突发性耳聋鲜有报道，本文报道 1由碘帕醇注射液行

肺部 C 例 T增强扫描所致特发性耳聋。望引起同道重视。作者单位：2 0 4 0 0 0上海，复旦大学附属华东医院护理部·

肺多发性结节伴右肺门及纵隔淋巴结肿大，结合全身 P T E检查结果诊断喉癌肺转移。给予全身化疗，方案为健择 1 . 6d, d乐沙定 4 0 l l 8+ 0 mgd。

化疗 3周后再次肺 C T增强扫描后 (帕醇注射液 3 g碘 7

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