抗水痘_带状疱疹病毒药物的研究进展(2)

安徽医药

表1

药物

AnhuiMedicalandPharmaceuticalJournal2012Jan；16（1）·5·

用于治疗VZV感染的抗病毒药物

作用机制

阿昔洛韦被病毒胸苷激酶磷酸化，进一步被宿主细胞内的激酶磷酸化成二磷酸及三磷酸活性分子三磷酸化的阿昔洛韦是病毒DNA合成的竞争性抑制剂，最终终止病毒DNA的合成同上

而且在宿主细胞内磷酸作用于DNA聚合酶，

化成三磷酸分子后也可作为病毒DNA合成的竞争性抑制剂

磷甲酸依赖于病毒胸苷激酶从而抑制病毒DNA的合成。磷甲酸作为焦磷酸盐类似物在DNA合成时干扰焦磷酸盐结合到病毒DNA聚合酶上

阿昔洛韦

泛昔洛韦溴夫定

CMX001对几乎所有的双链DNA病毒中，与西多福韦相比，

［15］

都有很好的抗病毒活性，包括VZV和其他的疱疹病毒。CMX001表现出的高于西多福韦的抗病毒活性很有可能是因

继而提高了具有抗病毒活为CMX001更容易被细胞所吸收，

性的西多福韦二磷酸盐化合物的浓度。一旦进入细胞，CMX001就被磷脂酶作用，释放西多福韦，然后通过细胞内的激酶磷酸化形成二磷酸化合物。西多福韦的二磷酸盐可以竞争性的抑制病毒DNA聚合酶，从而终止病毒DNA的合成。CMX001抗VZV活性的EC50与西多福韦相比低了将近1000

－1

倍，西多福韦抗VZV的EC50为0．5μmol·L，而CMX100抗

磷甲酸

昔洛韦三磷酸化合物相似，为VZV的DNA聚合酶底物竞争

性抑制剂及DNA链末端终止剂。泛昔洛韦的口服生物利用

其口服生物利用度为77%，比阿昔洛韦度为高于阿昔洛韦，

大4倍。泛昔洛韦对于带状疱疹也有很好的疗效，且具有较好的耐药性。口服250～500mg，每天3次，治疗7d，在发疹

［8］

后48h内开始治疗。

［9］

张群寿将100名带状疱疹患者随机的分成两组，分别

－1

用泛昔洛韦（口服250mg·d，治疗8d）和阿昔洛韦（口服

－1

200mg·d，每天5次，治疗8d）治疗，泛昔洛韦组在皮肤结

阿昔洛韦组皮肤痂时间（泛昔洛韦组皮肤结痂时间为3．79d，

结痂时间5．73d），痊愈时间明显短于阿昔洛韦组（泛昔洛韦组痊愈时间为6．20d，阿昔洛韦组痊愈时间为8．51d）。带状疱疹后神经痛的发生率也低于阿昔洛韦组。表明泛昔洛韦治疗带状疱疹的疗效优于阿昔洛韦。

1．3溴夫定溴夫定也是临床用于治疗带状疱疹的抗VZV药物。与阿昔洛韦和喷昔洛韦相比，溴夫定体外抑制病毒复

［10］

制的活性要高200～1000倍。

在一项涉及1227名具有免疫功能的带状疱疹患者参与

－1

的研究中，溴夫定（125mg·d，治疗7d）表现出比阿昔洛韦（4000mg·d－1，每天5次，治疗7d）更好的治疗效果。接受溴夫定与阿昔洛韦治疗的病人相比，皮疹持续时间分别为13．5h和17．7h（P=0．014），溴夫定治疗的患者的皮疹持续

［11］

时间明显短于阿昔洛韦组。

溴夫定和5-氟尿嘧啶以及其他的5-氟嘧啶之间的相互

作用已有报道。溴夫定的主要代谢产物会抑制二氢嘧啶脱氢酶。因此用溴夫定进行治疗会提高这些药物的毒性。在日本，治疗正在接受5-氟尿嘧啶治疗的病人时，导致了病人死［12］

亡。因此溴夫定不能和5-氟尿嘧啶或者其类似物同时使

用。最近用过溴夫定的病人的二氢嘧啶脱氢酶活性在使用5-［13］

氟嘧啶类药物前都要进行检测。2新的抗水痘-带状疱疹病毒药物的研究

目前有4种新药被研究用于治疗带状疱疹：CMX001，Valomaciclovir，解旋酶-引物酶抑制剂，二环核苷类似物（BC-NAs）。

2．1CMX001CMX001是将西多福韦酯化后得到的化合

［14］

物，用以提高口服生物利用度，同时也降低了肾毒性。由于西多福韦的口服生物利用度较低，因此迄今为止临床上西多福韦都采用静脉注射方式用于治疗VZV感染。CMX001作为抗病毒药物处于研究中主要是因为其高口服生物利用度以及动物毒性实验中表现出的低毒性。在体外抗病毒活性测定

VZV的EC50为0．0004μmol·L－1［16］。

第一个有关CMX001的临床研究是一个在健康受试者中基于CMX001剂量增加的安慰剂-对照实验，对其安全性及药

代动力学进行研究。共分成9个单一剂量组（0．025～2mg·kg－1）和5个多剂量组（0．1～1mg·kg－1）［17］。在任何剂量组CMX001都有良好的耐受性，受试者没有表现出肠胃，肾脏或者血液方面的毒性。药代动力学研究的结果表明CMX001能很好的被吸收，而且其血药浓度预示着能治疗双链DNA病毒的感染。

2．2ValomaciclovirValomaciclovir是非环状鸟苷衍生物（H2G）的二元酸酯前体。Valomaciclovir是有效的广谱抗疱疹药物，特别是抗VZV感染。Valomaciclovir在被病毒感染的细胞中磷酸化形成三磷酸的H2G从而抑制病毒DNA的合成。Valomaciclovir的临床前的药理学、毒理学，药代动力学，一期临床，二期临床都已经完成。2．3解旋酶-引物酶抑制剂核苷类似物在这几十年中一直

是抗疱疹病毒感染的首选药物，但是在近几年中发现了一些新的抗疱疹病毒因子。在这些化合物中首先进行临床试验的

［18］

是解旋酶-引物酶抑制剂。目前处于研究中的解旋酶-引物

BAY57-1293和ASP2151，酶抑制剂主要有BILS179、其中只

有ASP2151能够抑制VZV。ASP2151通过抑制VZV特异性的酶从而阻止病毒DNA的复制。体外对不同VZV病毒株的

ASP2151和阿昔洛韦抗VZV的EC50分别为抗病毒实验中，

0．038～0．1μmol·L－1和1．3～5．9μmol·L－1，且对阿昔洛

－1

韦耐药株的EC50为0．082μmol·L，表现出比阿昔洛韦更

［19］好的抗病毒活性。

目前有两项与ASP2151相关的临床试验已经完成，但是其结果还没有报道。其中一项是有关ASP2151治疗带状疱疹患者的随机、双盲，剂量测试的临床研究，以伐昔洛韦为对照。该试验第一阶段的目标是比较ASP2151和伐昔洛韦的

第二阶段的目标是比较两种药物对带状疱疹疗效和安全性，

表皮症状和疼痛的改善。

2．4二环核苷类似物（BCNAs）BCNAs能非常有效且选择

［20］

性抑制VZV。在体外实验中，当Cf1743（图1）浓度达到

－1

0．1nmol·L时就表现出抗病毒活性，抗VZV能力比阿昔洛

Cf1743依然具有韦高近10000倍。对耐阿昔洛韦的病毒株，

抗病毒作用。Cf1743通过VZV的胸苷激酶磷酸化，然后在细胞内经其它的修饰，通过抑制VZV的DNA聚合酶从而发挥抗病毒作用。由于Cf1743的水溶性很差，口服生物利用度也较低，因此通过酯化作用最终出现了FV100（图2）这个前体

［21］

药物以解决这些问题。FV100的水溶性比Cf1743大了500倍以上。体外毒性实验中，当BCNAs浓度达到2000mg·kg－1没有表现出毒性。

FV100目前还处于研究中，一期临床实验在美国已成功