Doripenem关键中间体的合成工艺研究

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中国抗生索杂志 2 0年 1 06 2月第 3 l卷第 1 2期

文章编号 l0 18 8 (0 6 1—7 60 0- 69 2 0 ) 20 4- 3 i

D rp n m关键中间体的合成工艺研究 o ie e王建伟黄娟吴勇。王光明。 ( 1四川大学华西药学院，成都 6 04 I 1 0 1 2成都英刨科技发展有限责任公司，成都 60 5 ) 1 0 1

摘要：目的

合成 d r e e o i n m关键中问体 (S 4 )1叔丁氧羰基一一N一 p 2。S一一 2 (叔丁氧羰基一氨磺酰)甲基一一 N一氨 4巯基吡咯烷。为进一

步研究开发奠定基础。方法以反式一一 4羟基一一氨酸为原料 .氨基保护，成混酐、 L脯经制甲磺酰化、氧化钠还原、型反转、硼构 Mi u o u t n b反应、乙酰基得到目标化合物。结果目标化合物经红外光谱、 s脱核磁共振氢谱和质谱确证其化学结构，收率达到总 4 .%。结论 34本文探索了简便的 d r e e侧链的合成工艺， oi n m p为该工艺用于中试放大提供了依据。文献标识码： A

‘r

关键词： D r e e oi n mI (S 4 )1叔丁氧羰基一一N一丁氧羰基一一 p 2,S一一 2(叔 N氨磺酰 )甲基一一氨 4巯基吡咯烷 I碳青霉烯 I合成 中圈分类号： 7 . 1 R9 8 1

S n he i f t e k y i t r e a e o rp n m y t sso h e n e m dit fdo i e eW a gJ n we。 Hu n u n, W uYo g a d W a gGu n— n。 n i— i, a a gJa n’ n n a g mig( e tCh n c o l fP a ma y,S e u n Un v r iy, Ch n d 1 0 1 1 W s i a S h o h r c o ih a i e st eg u6 0 4 I

2Ch n d tyS e g u En r &T v lp n .,Lt., Ch n d 1 0 1 De eo me tCo d eg u6 0 5 )

A S R C Ob et e T y t ei ( S, S)1t tb t x e ro y一- N— r— uo y ab n l BT A T jci v o s n h s e 2 4一- r— uo y ab n l ( t tb tx ero y— z e 2 e N—s l mo 1 mio t y一一 ra

t p ro iie,t ei tr e it fd rp n m n x lr i l y t e i uf a y )a n meh l4 me c p o y r l n d h n e m da e o o i e e a d e p o e a smp es n h t cr ue f r i u t e e eo m e t o t o t f rh r d v lp n . s M eh d t o ( S, S) ltr— u o y a b n l2 (一 r— uo y a b n lN— 2 4一—etB t x c r o y一一Ⅳ t tb t x c r o y— e

s l mo 1 a n me h l4 me c p o y r l i e uf a y ) mi o t y一一 ra t p ro i n wa s n h sz d r m ta s 4 h d o y I一 r l e i a n d s y t e ie fo r n一一 y r x— p oi va mie n p oe t n,mie n y rd o ma in,0一 s lto r tc i o x d a h d ie fr t o me ya in,Na H 4 e u t n,c n i u a in iv rin,M i u o u B d ci r o o f r to—n eso g t n b s r a t n a d d a e ya in Re ut Th h mia tu t r ft e t r e o o n sc n ime y I, e c i n e c t lt . o o s ls e e e e l r c u eo h a g tc mp u d wa o f s r d b R 。 NM R n S. Th i e c mp u d wa b an d i 3 4 H— ad M e tt o l o n s o t ie n 4 . o e a lyed v r l il . Co cu in Th r p s d n lso s ep o o e

m eh d i fa il o s n h sz h il o o n n ss i b ef rlr es ae p e a a i n t o s e sbe t y t e ie t ettec mp u d a d i u t l o a g—c l r p r t . a o KEY W ORDS Do ie e; rp n m ( S,4 一etB t x c r o y一 * N—etb t x c r o y -— u fmo 1 2 S) 1tr— u o y a b n l2 ( tr— u o y a b n l s l N a y)

a n me h b4 m e c p o y r l i e; Ca b p n m; S n h ss mi

o t y一 r a t p r o i n d r a e e y t e i

D r e e S 4 6 )日本盐野义公司开发的新 o i n m(一 6 1是 p

位碳上的硫代氨磺酰氨甲基吡咯烷侧链使其对革兰阳性菌的活性比美罗培南强，革兰阴性菌的活性比亚对

型 1- f甲基碳青霉烯类抗生素， 0 5年 9月在日本上} 20

市，学名为 (R,S,S一-[3S, )5一N一磺化 1 5 6 )2[ ( 5S一 (氨酰氨甲基 )3一咯烷基]一吡硫代 I ( R)1羟乙基] - 6 1一一一

胺培南强，尤其是增强了抗铜绿假单胞菌活性[。 1临床]上 d rp n m主要用于治疗尿道感染、 o ie e呼吸系统感染、

1甲基碳青霉一一 3羧酸，结构式见 Fg 1和其它一 2烯一其 i.。已上市的碳青霉烯类抗生素相比较，oiee在结 d rpnm构上具有 1 _ f甲基以及 2位碳上连有硫代氨磺酰氨甲}

肾脏感染、肺部感染以及脑膜炎和心内膜炎。(S 4 )1叔丁氧羰基一+N一丁氧羰基一氨 2,S一一 2(叔 N一磺酰 )甲基一一基吡咯烷是叔丁氧羰基 ( o )护氨 4巯 Bc保的 dr ee侧链。 oi nm p文献报道其合成路线主要有两条，路线一[]以反式一一基一脯氨酸为原料， 2:矗 4羟 I一用

基吡咯烷侧链。1一口甲基的引入使 d r ee对肾脱氢 oi nm p肽酶 ( HP 1稳定，须和 D—抑制剂联合用药； D一)无 HP I 2收稿日期 t0 60 -5 2 0—71

作者简介 I王建伟，生于 1 7男， 9 5年，在读博士研究生，助理研究员。

*通讯作者， mal powu一0 2 o u cr E— it r- y2 0@s h .o n

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D r ee oi n m关键中间体的合成工艺研究王建伟等 p

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氧羰基氨磺酰胺 (自制)偶氮二甲酸二乙酯 (,自制)其，H3 C

他试剂均为分析纯。点用 WRS1熔一B型数字熔点仪测定，度未经校正；R用 NI OI T— T I型仪器测温 I C F—R E定； NMR用 B u e C E 0 H— r k rA— 2 0型核磁共振仪测定， TMS为内标； MS用 A i n 1 0I/ D型仪器测 gl t 0 C MS e l定。

( o )O保护氨基得 N一叔丁氧羰基 )4 R)羟基一一 B c。 (一( I

1 2实验过程 .

脯氨酸，的羟基经甲磺酰化得甲磺酸酯，的羧 4位 2位基经一系列酯化、氢化钠还原、甲苯磺酰化反应硼对

( ) 2,R)1叔丁氧羰基一一基一一基吡咯 1 ( S 4一一 2羧 4羟

烷 () 2的制备

50四颈瓶中加入反式一一 0ml 4羟基一一 I脯

后，由邻苯二甲酰亚胺钾在吡咯烷侧链上引入 N原子，后将 4的甲磺酸酯用硫代乙酸钾进行构型反然位转，水合肼脱去邻苯二甲酰基得到氨基， ( o )O用用 B c z保护氨基后与氨磺酰氯反应，后用甲醇钠脱去乙酰最基，到 (S,S一一丁氧羰基一一 N-丁氧羰基一 得 2 4 )1叔 2(叔 N一

氨酸 ( 0 0,. 0 mo)甲醇 ( 0 m1,拌，该混 4.g 03 5 1、 20 )搅将

悬液降温至一l _温度控制在一1℃左右， 0 C, 0同时滴加4 lI氢氧化钠溶液 (6 0, . 0 mo) ( o )O mo/ 7 . ml0 3 4 1和 B o z

( 3 0, . 3 mo)甲醇 ( 4 )液， 7.g 035 1的 4 m1溶滴毕，反应将液自然升温至 2￣拌反应 3 0 C搅 h后，减压浓缩反应液，

氨磺酰 )甲基一一基吡咯烷。氨 4巯路线二[: 4以反式一一] 4羟基一一氨酸为原料， (o )保护氨基得 N一叔 I脯 用 B c。 O (丁氧羰基 )4 R)羟基一一一(一 L脯氨酸，基经氯甲酸乙酯羧制成混合酸酐，再把羟基甲磺酰化，酸酐经硼氢化钠还

加入甲苯 (0 m1稀释搅拌下， 10 )加入浓盐酸 (0 ) 3 m1,用乙酸乙酯 ( 5 m1提取，液， 10 )分有机相用饱和氯化钠水溶液( 0 )涤，水硫酸钠干燥。滤去干燥剂， 5 m1洗无滤

液减压浓缩除去溶剂，余物用甲苯一残乙酸乙酯结晶，得到白色结晶 2 6 . g收率 9 . ) Mp:2 .~ (8 7, 74, 1 521 6 8。 H— 2.℃ NM R ( CDCl): . 7(, H ) 2 1 3 8 14 S 9, . 6~ 2 4 m,H) 3 5~ 3 7 m, H) 4 2~ 4 5 m, . 3( 2, . 1 . 1( 2, . 9 . 0( 2 ) 8 0 (,H ) H,. 0 s 1。

原得羟甲基，甲磺酸酯经

硫代乙酸钾进行构型反转，羟甲基经 Mi u o u反应转化为 (叔丁氧羰基一氨 t nb s N一 N一

磺酰 )甲基，后用甲醇钠脱去乙酰基得到目标化合氨最物 1我们通过对以上两条合成路线的比较，。同时结合

工业化的生产设备及条件，在路线二的基础上进行了部分改进。改进后的合成路线 ( i. )应步骤短， Fg 2反反

( ) 2, R) 1叔丁氧羰基一一甲基一一磺酰 2 (S 4一一 2羟 4甲

氧基吡咯烷 ( )制备 1 0 ml颈瓶中加入 2 3的 00三( 6 0, . 9 mo )二氯甲烷 ( 0 m1、乙胺 4.g 0 19 i、 70 )三

应条件较温和，作简单，操原料易得且价格便宜，物产结晶性好，收率达 4 .%,合工业化生产，内未总 34适国见报道。

(50,.5 1,拌下固体溶解，温至一 1℃ 3.ml0 2mo)搅降 0以下，加氯甲酸乙酯 ( 1 0, . 8 1,持在滴 2 . ml 0 2 mo )维一

1实验部分1 1主要试剂和仪器 .

1¨左右反应 1 5;反应液降温至一 1℃,入 0c .h将 5加

三乙胺 ( 50, . 5 1,慢滴加甲烷磺酰氯 3 .ml02 mo)缓( 7 0,0 2 mo )温度控制在一1℃左右反应 1 . m! . 2 1, 0

反式一一 4羟基一一氨酸含量不低于 9,叔丁 I脯 9, N一 7 5

ICIO2 t ) C E 2 MeO2, tN ) S CIE3

一

3NB 4 ) a Hs

一

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中国抗生索杂志 20 0 6年 l 2月第 3卷第 1期 1 25 . ), p: 2 2 9 .℃。 I ( r c _ ) 3 8 68 M 9.~ 41 R KB,m 1: 3 2,

15再依次加入四丁基溴化铵 (.g 00 0 1、 .h; 65,. 2mo)水 (0 )硼氢化钠；80,. 5mo)在一 1℃左右 3m1、 2.g 0 76 1, 0反应 2反应液用稀盐酸调节 p至 3分液， h H,有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、洗涤，水硫酸钠干水

无燥.,滤去干燥剂，液减压浓缩除去溶剂，滤残余物用甲

3 1, 7 0 1 8 H— 28 1 2, 6 1 NM R ( CDCl): . 3 8 1 2~ 1 5( . m, 1 ) 1 4 (, H) 1 5 (, H) 1 8 d, H) 2 5~ H, . 6 s 9, . 4 s 9, . 3( 1, . 22 6 (, H ) 3 2~ 3 3 m, H ) 4 0, . 5 AB, . 7m 1,.5 . 9( 1,.9 30 ( X

2, . 6 3 6 AB H) 4 0, . 2( X, H ) 4 4~ 4 5 m,1 ) 2,.6 . 6( H,

苯一己烷结晶，到白色固体 3( 20,率正得 5 .g收8 . ) M p: 3 4 9 . C。H— 85, 9 .~ 5 2h NM R( CDCl): . 6 38 1 4 ( 9 ) 1 9~ 2 1 (, H ) 2 3~ 2 4 m, H ) s, H, . 3 .6m 1,.1 . 2( 1,

6 0 (, H) . 9 s 2。M S(/: 1 ( M Z). 1 M ) 4。

2结果与讨论

在制备化合物 l 23时，、、我们发现将这三步低温反应的温度适当提高，影响产品质量和实验收率。不反应温度的优化减少了这三步反应的能耗，降低了成本， 更适合工业化生产经过改进后的合成工艺较成熟、应条件较温和、反 原料廉价易得，总收率 4 . 。反应中有以下环节需 34要注意：

3O s 3 ) 3 5 . 4(, H, . 2~ 3 6 m, H ) 3 7 . O( 2, . 6~ 3 8 m, . 2( 2, . O 4 1 (,H) 5 1 (, H) H) 4 1~ . 3 m 1, . 8 s 1。

( ) 2 4 ) 1叔丁氧羰基一一甲基一一 3 (S,S一一 2羟 4乙酰硫基

吡咯烷 ( ) 4的制备在氮气保护下， 1 0 ml颈瓶在 00三

中加入 3(4 2, . 4mo )硫代乙酸钾 ( .g 1.g 0 08 1、 71,0 0 mo ) 1 0 N一甲基甲酰胺，温至 6℃搅 . 6 1、 4 ml N,二升 5

拌 6,反应液中加入乙酸乙酯 ( 0 m1、水 h向 40 )冰(2 m1, l lL的盐酸 ( 2 m1调节水层 p 1 0 )用 mo/约 4 ) H一

( )制备化合物 3时，们最初采用反式一一 1在我 4羟基一一氨酸与甲醇成甲酯，后将羟基甲烷磺酰化， I脯 然

4分液，,有机相依次用水、和氯化钠水溶液洗涤，饱

无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，滤液减压浓缩除去溶剂， 残余物用硅胶柱层析 (油醚：酮=6: )石丙 1纯化得橙色油状物 4 1 . g收率 8 . ) NMR( D 1 8 (17, 8 6。H— C C3: )1 4 (, H ) 2 3 s 3, . 8~ 3 1 (, H ) 3 5 . 6 s 9, . 2(, H) 2 3 .5m 2,.7~ 4 0 (, H) . 5m 6。

最后将甲酯还原为羟甲基，到化合物 3该方法虽然得，每步反应都能得到固体，反应总收率低；们选用但我“一

锅法”制备化合物 3时，反应收率高，操作简便，更

适合工业化生产。另外，硼氢化钠还原时。分批缓在应慢加入硼氢化钠，防止反应突然启动，生冲料现象。产 ()合成化合物 4时，们最初按照文献报道的 2在我方法进行实验，果发现反应产生的杂质较多且产品结

( ) 2,S一一丁氧羰基一一N一丁氧羰基一 4 (S 4 )1叔 2(叔 N一

氨磺酰 )甲基一一氨 4乙酰硫基吡咯烷 ( )制备 6的

20 5 ml

的颜色很深，来我们在实验过程中采用氮气保护，后使产品的颜色变浅，反应杂质减少，反应收率提高。参考文献E See tv nD B,Mai M .C mp rt ei i oa t co 1 3 r T o aai nvt ni r— a v r mib a c i iy o e c r a e e,d rp n m:t n a ie il a t t f a n w a b p n m v o ie e e t tv

单颈瓶中加入 4 1 . g 0 0 2 1、 ( 1 7, . 4 mo)四氢呋哺 ( 5 ) 6 m1,

搅拌溶解后降温至 0C,加 5 1 . g 0 0 0 o )三"滴 ( 1 8,. 6 t 1、 o苯基膦 ( 3 3, . 5 mo)四氢呋喃 ( 0 m1溶液， 1.g 0 0 1 i的 10 ) 在该温度下，入偶氮二甲酸二乙酯 ( . ml加 81,0 0 1 i,毕，反应液温度升至室温，拌反应 . 5 mo )滴将搅

6. h减压浓缩除去部分四氢呋哺 .入甲苯 ( 0 )搅加 8 m1 .拌 .出固体，滤除去固体杂质，液减压浓缩除去析过滤溶剂，到 6的粗品 (色稠状物 )将该粗品溶在干燥得黄 .甲苯中直接用于下步反应。 ( ) 2,S一一

丁氧羰基一一N一丁氧羰基一 5 (S 4 )1叔 2(叔 N一

ds iu inci r n u l yc nrl[] ni— i df s r ei a dq ai o t c f o t a t o J .J A t mico e t e, 0 5, 5 6: 4 rbCh moh r 2 0 5 ( ) 9 4

[ 3Yau i Ta ah,Yua aN. t 1 y rl y— 2 shr N, d s i o 1 tk e a.A p roi l dticra e e d r aie[] P 5 8 7, 30—4 h ab pn m ei t o v v P .E 02 68 1 9— 22 9 . 13Y shr - au i N。T d s i .P roiy hoabp n m d r a 3 o a ah I y rl h i ra ee ei— d c v

t e[] U 5106 19——1 l P . S 371,94 3 v 3[ 3Y shr 4 au i N,T d s i,Yua aN,e a.Itr d ts o a ah I tk t 1 neme i e a frp roiy ho ab p n m[ .US 7 34, 9 71— o yrl h icra ee P] d 5 0 2 3 19—13 O

氨磺酰 )甲基一一基毗咯烷 ()氨 4巯 1的制备氮气保护下，0ml 5 0三颈瓶中加入 6的甲苯 (0m1溶液， 10 )降温至一 2缓慢滴加 5 0 lI 5C, . mo/甲醇钠一醇溶液甲( 5 4, . 2 mo )在该温度下反应 2,入水 2 . ml 0 1 7 1, h加

[]Yau oh,Taah,Yua aN。e a.A n v l1 5 sysi 1 d si 1 tk t 1 oe me h la b p n m a t i t t yc r a e e ni oi b c, S 4 6 . s n h s s a d一61 y tei n s r c u e a t i ea i n h p f 2 ( - u s i t d p r o t u t r— c i t r l t s i s o 一 5 s b tt e y r— v y o u

( 0 m1, 1 0 )反应液用 l lI盐酸调节 p至 3加入乙 mo/ H,酸乙酯 ( 0 m1萃取，液 . 20 )分有机相依次用水、和氯饱

化钠溶液洗涤，水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，液减无滤压浓缩除去溶剂，硅胶柱层析 (油醚：丙酮=经石 4: )化得无色油状物，甲苯一己烷结晶 .到

白 1纯用正得

l i一一h i一 l- tycra ee i n 3y ho)￣meh lab p nms[] ni o, d J .J A t it b1 9, 92 1 9 9 6 4 ( ):9

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色颗粒状目标化合物 1 98,步反应收率为 ( .g两

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