肝星状细胞在肝纤维化治疗中的研究进展

综述

20年 9 09月第 4卷第 2期 7 6

肝星胞在肝状细纤维化治疗中研究 的进展花冠春 -孙曼 2

(. 1武警上海总队机关门诊部，上海 2 0 3;. 0 36 2徐州医学院附属医院消化科，江苏徐州 2 10 ) 20 2【键词】肝星状细胞；纤维化 关肝

【中图分类号】R 7 55

【文献标识码】A

【文章编号】17— 7 120 )6 1— 3 3 9 0 (0 9 2— 4 0 6

肝纤维化是一种微循环、血管解剖学和肝脏结构被损坏、并有纤维化再生、纤维结节改变的肝病。其实质上是由机体应答各种慢性刺激诸如病毒、乙醇、学毒物及自身免疫等引起，化形成的损伤与抗损伤反复演变的过程。期间涉及肝细胞的变性、坏死，炎症细胞浸润，细胞因子作用以及肝组织中细胞外基质过度产生和沉积等复杂变化。肝星状细胞 (eai s lt cl HS的激活和增生被认为 h pt tl e e, C) c ea l

PG等， D F导致 H C被激活。 S 近年来，在 HS C活化早期出现的基因表达的分子调节机制越来越引起大家的关注，一些转录因子，如 S lcmy、 F B p、— b N k、

c jnA 1S A -u/ P、T T等。对 S a m d家族的 S a m d 2和 S d 3的研 ma等究还发现，在急性肝损伤和慢性肝损伤时，肝细胞分泌表达的S a型不同，致 H C活化后表型及功能不同，一发现也 m d亚导 S这

部分地解释了为什么只有在慢性肝病时才有不溶性细胞外基质在肝脏中沉积，并形成肝纤维化甚至肝硬化M。1 . HS .2 2 C活化后功能的变化

是肝纤维化发生、进展的中心环节l 1 _。近年来随着对肝纤维化机制认识的不断深人，逐渐由过去的以抗炎治疗为主转变为针对肝星状细胞激活为基础的各种手段的综合运用【1此， 2。因， 3以肝星状细胞作治疗标靶的理念转变将为摆脱多年来肝纤维化临床处

() 1细胞增殖：续活化阶段，多有丝分裂因子及相应的持许酪蛋白激酶受体的表达同时被上调。目前己证实，小板源生长因子 (D F是最有力的有丝分 血 PG )裂促进因子之一。常肝实质细胞及 HS正 C均不表达 P G D F受体，

理的困境带来希望。本文以下就肝星

状细胞及其在肝纤维化发生中的作用， 及某些抗肝纤维化治疗的进展作一综述。 1 HSC 11 HS的概况 . C

肝受损时，肝内 P G D F合成细胞大量分泌 P G D F刺激 H C启动 S, HS C的增殖、活化，转化为肌纤维母细胞，并促使 H C迁移， S聚集于炎症受损区。P G D F受体的表达上调导致 P G D F的自分泌增加，引发信号传导系统的下游的 E KMA K P3 R/ P、 IK及 S A T T的活化，一步促进 HS进 C的增殖。H C既是 P G S D F的产生细胞，又是 PG D F作用的靶细胞，由此可形成一个正反馈放大效应，进一步激活 HS使 HS C, C的增殖、活化得以持续。 () 2细胞因子的释放：自分泌的细胞因子在调解 H C的活 S化中发挥了重要作用。这些细胞因子包括 T F B1 P G、 G _、 D F成

H C是 1 9 S 9 6年为纪念德国学者 K f r的贡献采用了 ue S r l n的英译名 Seae cl ( tzl e ee tlt e s星状细胞 ) l l而得名，又名贮脂细胞、t细胞、 I 0窦周细胞等，于肝内窦周间隙， Dse隙，位即 i腔 s约占肝内细胞总数的 5%~1%。 5在正常肝脏中，肝星状细胞与肝细胞之比为 1: 0其总体积占肝体积的 1%。正常状态下，主 2, . 4其

要功能是储存维生素 A;合成和分泌多种胶原酶和少量的细胞外基质 (xr e ua tx E M)释放肝细胞生长因子 ( F, et cl l ma i C; a l r r HG )转

纤维生长因子(bol t rwhf t,G )HG、 i f rb s got a o F F、 F神经生长因子 a cr(ee rwhf trN F、接激酶 ( tg ikdkns, K) n vrgo t a o, G )连 c i ei l e iaeI、 n n n L内皮素 1 ed t l s 1E一 )黏着斑激酶 ( e dei (n o ei一，T 1及 h n f M a gs n o o

移生长因子 p( G -B);与肝脏的物质代谢；为肝特异 TF等参作性周皮细胞有调节血管和肝窦血流的作用。12 HS的活化 . C

kns,A等。 i e F K)并且 HS a C还释放单核细胞及中性粒细胞趋化因子，如细胞因子诱导的中性粒细胞趋化因子 (y kn

ct i o e id cd nur ce otatn, I C)等导致局部炎症的扩大 n u e et lhm a rc tCN o t a化。

1 . HS .1 2 C活化的概念

在各种病原的刺激下，富含 Vt n A imi a

的静止 H C脱颗粒释放出 V t i发生形态上的改变， S i mn A, a称为细胞的激活。HS C在被激活后转化为肌成纤维细胞，脂滴丢失，

同时，活化的 H C还释放一些抗炎症因子，有研究证实 S如在 H C活化的早期可有 I- 0的表达增加，而 I一 O的增加 S L1 L1可以抑制巨噬细胞合成 T F敲除了 I一 0的转基因小鼠也被 N。 L1证实在给予 C 1 C4后发生了更严重的肝纤维化【 8]。另外，活化的

形态改变，表达多种细胞因子及受体大量增殖，量合成 E M,大 C表达平滑肌 a一肌动蛋白(— MA)并具有收缩功能【 S aS,引。H C的活化分两个阶段：初始活化为 HS C在基因表达和表型改变方面的

快速变化使得 H C对某些细胞因子和其他局部刺激起反应； S持续活化为 H C通过提高细胞因子表达和反应性，放大激活 H C S S的变化。

H C表达辅助性 1 l样受体 4 t ieee t,L 4)并因 S 0 1l ( u l rcpo T R, 0 k卜4此启动初始的免疫反应。 ( )成大量 E M:常情况下， C合成一定量的 E M, 3合 C正 HS C

在初始阶段， S H C由邻近细胞的旁分泌机制参与，包括肝细胞、库普弗细胞 ( u f rcl、 K p e e )血小板、 1内皮细胞以及浸润性癌细胞等，在肝脏受到损伤后释放一系列细胞因子，包括 T F G—B、 1中目现代医生 C N 4 HIA MODE N D T R OC OR

合成的胶原蛋白有 II、 v型，而肝纤维化时大量 E M在、I I I I v、 CDse间隙沉积， i s以胶原为主，以 I尤型胶原为主。 () 4产生基质金属蛋白酶：正常情况下， i e间隙含有由Ⅳ Ds s

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综述

型胶原、层粘连蛋白和蛋白多糖组成的基底膜，肝纤维化的基础是 E M的过度增多和沉积。这不仅与 E M合成增加有关， C C而且与 E M降解异常也密切相关。与 E M降解有关的酶系为金属 C C

变及其周围显著增加，直接主导着各种病因

肝脏纤维化的发生发展进程。

与此同时，通过免疫组化和原位杂交检￣[发现， J1 l4 1损伤肝脏组织中基质胶原的表达主要分布在活化的肝星状细胞上。 I、Ⅲ型前胶原 m N R A检测表明，活化肝星状细胞的表达水平比静止时明显要高，这可能与前胶原 mR A在活化肝星状细胞中稳定 N性增加有关。此外，比较分析发现，无论实验性肝纤维化动物模型抑或肝纤维化患者，肝纤维化的严重程度均与损伤肝组织中活化肝星状细胞的多寡正相关。

基质蛋白酶，可分为四个亚型：①胶原酶。②明胶酶。③基质溶酶。④其他。活化的 HS C是 E M的主产细胞， C能分泌基质金属蛋白酶( P ) MM S和组织金属蛋白酶抑制剂( I S, E M降解异 TMP )使 C常，而肝细胞的正常功能和 H C能保持静止状态，均有赖于 SDse隙的正常间质成分。 i间 s

() 5视黄醇缺失： C活化的另一个显著表现之一就是细胞 HS内视黄醇缺失。有研究认为，视黄醇的缺失是肝脏毒物所致脂质过氧化引起，是肝纤维化过程中的副反应，不是肝纤维化的仅而

3 H C与肝纤维化治疗 S肝纤维化是慢性肝损伤后的修复反应过程，长期以来缺乏有效且特异性的治疗手段，临床上始终难以获得令人满意的疗效。

起因或促发因素。然而 C s/等则认为肝内视黄醇代谢产物视 auq 黄酸的增多能活化 H C S,同时视黄酸也能调节 I型胶原的表达， 抑制 MMI。 P在肝纤维化发展中起重要作用。13 HS的凋亡 . C

由于活化 HS C具有某些固有的特征，使针对其进行的抗肝纤维化靶向性药物设计与开发成为必要及可能旧。31抑制 HS的活化与增殖 . C

目前研究认为活化的 H C有两个去向：1激活态变回静止 S ()态；2发生细胞凋亡而死亡。多数研究表明，化的 HS ()大活 C主要

通过凋亡途径消除，是肝纤维化消退的主要机制。 H C凋亡主要通过死亡因子 F s( P一/D 5 S a A O 1 9 )及其配体 C Fs aL介导的信号传导途径。Fs a是死亡受体超家族成员之一，当

() 1转化生长因子 B( G -1:G一1以调节 HS T F 3)T F 3可 C的基因表达类型和水平，及与肝纤维化有关的多种蛋白的表达。 T F11

G 水平异常增高是诱导肝纤维化发生发展的关键因素。 3 实验证实 l,G 1】 T FB致肝纤维化作用主要在： 6 1 ①促进 HS s C

它和相应配体 ( aL或阻抑抗体 ) Fs结合后呈激活状态，启动凋亡。Ln等【研究了 T F 对 H C凋亡的介导作用， ag l 1] N一 S结果表明， T F 对激活的 H C可产生凋亡诱导作用， N— S此作用可被转录因子 N— F KB所阻断， N—KB对肝脏再生及炎症反应均有调节而 F 作用。核因子 N—KB能抑制多种类型的细胞凋亡，的上调可 F 它导致靶基因的大量激活， F N—K B通过调控靶基因的转录参与了HS C的激活【。 l 2 1

表型转化；②刺激 HS s的细胞外基质( c合成和分泌； C E M)③抑制 E M的降解。在实验性研究中， C通过减少 T F3合成， G 11 阻断

其生物学信号，已取得较好的逆转肝纤维化的效果。例如，色氨酸蛋白酶抑制剂 C m s t sa a otmei t a le可抑制活性 T FB1 G 释放，对兔实验性肝纤维化有保护作用M;G I型受体 D、 T FB I N非功能性 T FBⅡ型受体 IG融合蛋白、截断 T F1 I型受体表达产物， G g G 3I 以及可溶性 T FB I型受体能阻止二甲基亚硝胺诱导的兔肝纤 G 1

TM一是一种多功能蛋白质， IP 1可抑制 E M的降解， C促进纤维化的发生。Si等[实， ae l,旺在肝脏的微环境中高 T M一活性 IP 1抑制活化 H C的凋亡。 S

维化模型或胆管结扎的兔肝纤维化模型发展。然而由于长期阻断 T F11的活性， G 3 可能导致免疫功能紊乱、至诱导肿瘤发生，甚 其进一步研发受到一定的限制。 () 2^ y干扰素 ( t f o一 )可显著抑制 H C的活化、 ie e n: n rr S胶原合成，促进实验性肝纤维化 E M的降解。 C缺乏^ y干扰素的小鼠在

此外， c 2家族在调节细胞凋亡过程中也发挥着重要作 Bl一用。目前认为 B l2 B lx与 B x形成一个凋亡调控系统。 c一、 c— a B lB x同二聚体形成可诱导凋亡， c a—且诱导凋亡途径为线粒体依赖性途径，c一 B l2与 B x的比值是决定细胞凋亡与否的重要指 a标。于衰老状态的 HS处 C系抗凋亡

因子水平呈下降趋势，终不 最能对抗凋亡的发生。

肝损伤刺激后，发展为肝纤维化的易感性增加。在美国，y干扰素^1用于治疗丙型肝炎肝纤维化已通过Ⅱ临床试验评估。 b期

() 3白细胞介素一 0 I一 0:一 0主要由 K p e细胞和 1 (L 1 ) L 1 u fr HS C分泌。HS C通过分泌 I- O等细胞因子反馈调节库普弗细 LI胞的功能，从而参与调节肝脏炎性反应及肝纤维化进程。I一 0 L 1下调 HS的 T F C G—B和 P G D F基因表达。

2 H C在肝纤维化中的作用 S目前认为肝纤维化形成的中心通路是肝细胞的损伤或坏死刺激激活库普弗细胞，者活化分泌细胞因子再激活 H C,后 S 并产生 E M及 T F C G—B刺激肝内皮细胞产生 E M,进而激活 CHSC。

() 4抗氧化剂：究表明，氧化剂不仅能抑制肝星状细胞研抗

的活化，减少胶原生成，而且可阻止枯否细胞的活化，还能保护正常肝实质细胞，有抗细胞损伤作用。例如，维生素 E可降低脂质过氧化，抑制肝星状细胞活化，减少 I型胶原合成， C 1对 C4或

体外实验报道， S H C是主要的肝基质胶原生成细胞。H C S不但能合成大量的胶原蛋白，而且可分泌层黏连蛋白、白多蛋

铁负荷过度诱导的实验动物肝纤维化有利，在人肝纤维化的治疗效果有待多中心临床研究证实。研究证实，对酒精性肝损伤给予磷脂酰胆碱 (h sh t pop ad i ycoi,P )可明显抑制肝星状细胞活化和聚集， l leP C, h n并促进胶原

糖等其他细胞外基质。慢性损伤刺激时，星状细胞由通常的肝相对静止表型向活化表型转化，获得肌纤维母细胞样特征，表现如平滑肌细胞一样具有收缩功能，更重要是其产生基质胶原的能力大大增强。这些活化表型的肝星状细胞在肝损伤病

降解。C N HIA MODE OC OR中国现代医生 1 RN D T 5

综述 ( )酸二酯酶抑制剂： 5磷磷酸二酯酶抑制剂己酮可可碱 (e pn txy i )9常用于局部微循环障碍， oi ln t通 fle 1体外及体内实验显示可Ga t e tr l 1 9 3 2 - 0 s r n e o, 9 8, 3: 95 3 0. o

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『 l e S, L e S, P k J e 1 xdt e t s f t n h 5 e K] e J a H, ta.O iai ses e e o te r v r c

减少 H C增殖、 S阻止 P G D F通路信号。目前对其抗人肝纤维化作用观察已完成Ⅲ期临床试验，甚至显示对肝硬化患者有效。3促进 HS的凋亡 . 2 C

atain o e ac s lt e s] osiMe,0 14 ( ) 1 ci t fhp t t l e cl[ .Y ne v o i ea lJ d J 20,2 1:—8 .

【]K l s G,Va t 6 o o i l a V, K u m l as omu ai E.R l o u f rcl n te s oe fK p e e s i h p toe ei o ie i a eJ. r a t ne, 0 6, 2( 6: ah g n s f l r ds s I1Wol JG me tml2 0 1 4 ) s v e d s7 3 7 2 . 41 - 4 0

体内的 HS C一旦发生激活，常通过自分泌途径持续活化，很难被逆转，这也是肝纤维化治疗困难的原因之一。在肝纤维化自 发逆转过程中有研究观察到 H C凋亡，人们推测通过使活化的 S H C发生凋亡，从而抑制 H C活化与增殖可能是治疗肝纤维化 S S的理想途径：如抗 T F G B治疗，可溶性五肽类似物。3 .增加 E M降解 3 C

f】A i S 7 hmaR,OsiS .L pi inl gJ h s lB h v20 8:2 e Y e t s ai[] yi ea,04,12 3 n g n .P o—

2 . 41

【】 Ha Y . Mar m tlpoe ae, te rs n cn, le 8 n P tx eao rtn ss h po ad osi i r i l i n vi oi[ . a r ne l p t 2 0, 1 3: 8 - 1 f rss] J G t e t o He ao, 0 6 2 ( )￥ 8 9 . b J s o r l

E M降解主要由基质金属蛋白酶 ( MP介导。在肝纤维 C M )化中， MMP主要由 H C与 K p e S u fr细胞产生，根据酶作用底物的不同 MMP大致可分为间质胶原酶( MMP 1、一 )明胶酶和基质溶解素。资料显示，肝纤维化过程中，在 MMP 1的活性下降， MP 1 - M一

[】V l r H e m n Rc t ,t 1 9 o ma B, ek a n C, ihe S e .Hi

u ntl deay r a i b t o o it g h w, r

rt od grvt m i s t n o rtl e boi明.C tmt o en isagaae a f t o f a i rf rs i n ea i v i s s i r ar e l H p t,0 2 1 ( )7 17 9 eao 2 0,7 7:9— 9 . l【0 C u 1] a A, a s s B si AM, a e a C,t 1.T iae mie m ar e n l C np e a ho c t d i p s t o a i ri s rg d d l h l c ne t n a i r c l i v【 .B e hm t ae a o c o o t i o n i n rt v e s n Vi J i i l e l 0】 c

特异性抑制剂 TM一 I P 1的转录、表达明显上调。推测通过提高

Bo h sAc,0 2,5 3 3:6— 7 . ip y t 2 0 18 ( )2 6 2 2 a[1 . g 1】1 n A, rn e A, ip .N cer fc r A P B n ue a Be nr D Rp e RA u l at K P A id cd a or ssa c t t mo n c o i f tr ap a me i td a o t ss i e it e o u r e r ss a o l h n c d ae p p o i n

MMP 1的表达或抑制 TMP 1的水平促进 E M降解可以逆转 - I一 C肝纤维化进程，但特异性的药物治疗目前尚未见报道。34中医中药 .

hpt t le cl[.Hea l y 19,8 t:3 A ea cs l t elJ i e a s] pt o,9 8 2 p.2 47 . og【2 cw b,en b K enYO,ta.C 4 ci t - ap 1]S h a eRF Sh a lB, w o e 1 D 0 atae NF kp a v sB n d c J n N—emia kn e n d e h n e c e— ie e rt n a - u tr n l ia a n a c s h mo kn sce o s i

近年有研究报道，有临床前和临床研究资料的单味药如甘草甜素、丹参、黄芪、氧化苦参碱等：复方制剂、小柴胡汤、复方鳖甲软肝片和络舒肝胶囊等，它们具有多靶点、多途径抗肝纤维化

o c vt u a e acs l t ci[ . m nl2 0,6 ( ) nat ae h m hpt t ae es]JI mu o,0 11

6 1: i d n i e lJ 16 1 - 8 9 8 2 6 1 .

的综合作用，但均又存在缺乏理想的评估体系，有效活性成分及作用难以阐明等共同问题。

【3 a e B, t e E r o ce H,ta.T e blN k pa d 1]S l Mah sN,I A m uh e 1 h c F apB a i t nP 3/ 21 AF s se a e n ov d n p n a e u a o tss n d 5 P W 1 y t ms r i v l e i s o t n o s p p o i a

4总结与展望肝纤维化是多种病因导致慢性肝损害的共同结局， S H C的激活、殖和凋亡在肝纤维化发生、增发展中发挥着重要作用，对有效地治疗肝纤维化具有重要意义。

i h t— p p o i f c f TGF— ea o n t e a i— o tt e e t o n a e— t r TNF lp a n c t ae b -a h o a i t d v

hp t t le cH￣.E rJC l Bo,0 18 ( )54 5 1 eai s l t e s] u el i 2 0,0 8:5— 6 . c ea l【4 B n o R A h r 1] e y n C, a u MJ x a ell t x e a a o a d te .E t c l a ma d g d t n n h r ur i r r i

rl o e ac s l t elJ.Smi LvrD s20,2 ( )3 3 oe fh pt t le cl[ i ea s] e n ie i,0 1 1 3:7—3 4 8 .

目前人们对肝纤维化的发病机制有了不少新的认识，别特是在 H C活化与 HS S C凋亡方面，因其调节机制复杂，参与但对

【5 e v s L, r m n S .A t a o f h p t tl t c l - e 1]R ee H F i a L c vt n o e ai s l e e s a k y d e i i c ea l

肝纤维化形成细胞 (细胞， S,肝 H C库普弗，内皮细胞等 )它们的确切作用以及相互之间的关系知之不多，且不少报道结果是 而在细胞培养和动物实验中观察到的，内与体外研究还有一定体差距。

i u nl e boiJ.Fo tBoc,0 2 7 d0— 2 . s ei i rf rs[] rn i i2 0,:8 8 86 s v i s s【6 Y g L C a g 1] a K, h WT

, h a g C e a. An g nz g C— e n n C u C, t 1 n t o i n T F b t a i ai d c l e b ss b e i o c a i e v t e t r u h r g lt n n u e i r f r i y a r t i d d r ai h o g e u ai d v i o n c i v o

o O d c cu if xJ i h m ip y e o mu, 0 8 f R S a a im n u[] e e B o h s R s C m n 2 0, n l l .B c

相信随着细胞生物学的发展和基因工程技术的应用进展，相信逆转肝纤维化这一当今肝病治疗的世界性难题在不远的

3 5 3:8— 8 . 6 ( )44 4 9[7 O u o 1】 k n M, k t A i K, r a i a Mo w k H,t 1 P e e t n f rt e a c i e a. rv n o o a i h p t ii o i y h r ta n i i, a sa me i e,i e c d f r ss b t e p o e e i h b t r c mo tt slt v a r u e b s o a d

将来一定能获得突破性的进展。 【参考文献】n c a【]al as L Mej K,olr T r ei g e t se lt c is o 1 e ar, ir D P e t K. a g t h pai t l e el f r j e sa c l s e i c r a me t o l e e l p cf te t n f i r— i v一

gnrt no ateT F bt[. at neooy 0 1 10 7:7 4 e eao f i G— e J G r t lg,20,2 ( ) 18 i c v a] s c r e-

10 8 0.

【8 Weg 1] n H, et s R, rsnr M r n P G ese AM,t 1 IN gmma boa s e e . F -a a a rgt ep i rg ne mf o e i TGF ea i ai g i l e y t r e ig e p e so o b -b t sg l n i r b a g t x r s i n f n n v n

i oi J Fot i i2 0,:1 f rs[. rn Boc,0 2 7 24 b s] s

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2 2. 2

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2 0。3 ( )1 5— 6 9 0 8 1 4 6:6 5 16 .[]Bse M. p t boi a on e a:a pors eo J.J 4 i l D Heai f rs w u d rpi rgesrpa[ sl ci ss r]

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(收稿日：0 9 0— 9期 20—62 )

1中国现代医生 CHIA MOD RND . 6 N E OC『 _ 0R