唑并嘧啶衍生物的合成及其生物活性(2)

有关有机合成的文献

１４７８

有机化学

、，０１．２５．２００５

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掣№最｝ｓ毗洲洲：里唑

邺最ｈ飞三ｒｓＨ

ＲＸ，ＮａＯＨ，Ｈ２０

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型核磁共振仪，以氘代氯仿或氘代ＤＭＳＯ为溶剂，ＴＭＳ为内标；ＭＳ用ＨＰ一５９８８Ａ型质谱仪或Ｆｉｎｌｌｉｇａｎ

ＴｒａｃｅＭＳ

质谱仪测定；薄层层析硅胶ＧＦ２５４６０型（青岛海洋化工厂）．所有试剂均为ＡＲ进口或国产试剂，使用前经常规处理．中间体２．巯基一５，７．二甲基．１，２，４一三唑并【１，５．口】嘧啶（１），２．乙氧羰基亚甲硫基．５，７一二甲基．Ｉ，２，４．三唑并【１，５一口】嘧啶（２）以及２．肼羰基亚甲硫基一５，７．二甲基．１，２，４一三唑并【１，５一ａ】嘧啶（３）均参照文献【１０】合成．１．２生物活性测试

抑菌活性采用平皿抑菌圈法测定．样品浓度为５０×

１０＿６

ｇ／Ｌ，培养菌在２５℃下，培养４８ｈ．调查相应菌种

的扩散情况，测出相应直径，与空白对照直径相比较，计算抑制率，进行药效评价．活性分级指标为Ａ级≥９０％；１．３

５－（５，６－二甲基－１，２，４－三唑并【１，５－ａ】嘧啶－２－硫亚甲

向１００ｍＬ的三角烧瓶中加入０．７ｇ（１２．５Ｉｎｍ０１）氢氧ｍＬ无水乙醇，搅拌使其充分溶解，然后，向ｇ（１０ｌＩｌＩｎ０１）硫代乙酰肼３，室温下搅拌反ｈ后缓慢滴加ｌｇ（１３．２ｍｍ０１）ＣＳ２的无水乙醇溶液

ＩＩｌＬ）．滴加完毕，加热回流６ｈ后除去溶剂，残留物加

１．４

５－（５，６－二甲基－１，２，４－三唑并【１，５－ａ】嘧啶－２－硫亚甲

基）－１，３，４－嗯二唑－２ 硫醚（Ｉ）的合成

向１００ｍＬ的三角烧瓶中加入０。２８９（５ｍｍ０１）氢氧化钠、５ｍＬ水和５ｍｍ０１化合物４，搅拌使其充分溶解得澄清液，然后，向其中滴加入６ｍｍｏｌ卤代烷的甲醇或ＤＭＦ液（３ｍＬ）．室温下搅拌反应１５ｈ，经二氯甲烷，乙醚重结晶得相应目标化合物１１～１１７ｔ化合物的有关数据见表１．

２结果与讨论

２．１

嗯二唑一２一硫醇的合成

在ＫＯＨ的强碱性条件下，将硫代乙酰肼３与ＣＳ２

在无水乙醇中加热回流，可得中间体１，３，４．噫二唑．２一硫醇４．该反应过程中投料顺序和投料量对产物有关键性的影响，在试验过程中我们采用先将ＫＯＨ溶解在乙醇中，然后加入酰肼，待反应０．５ｈ后再加入大大过量的ＣＳ２可得到较高收率的化合物４，若改变投料顺序则可能会由于大量沉淀的生成，影响反应的进行．其反应机理如图２所示。

ＨＮ—ＮＨ２

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图２碱性环境下１，３，４．嚼二唑关环机理

ＭｅｃｈａＩｌｉｓｍ

ｏｆ

ｍｅ血ｇ

ｃｌｏｓｕｒｅ０ｆ

ｌ，３，４－ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ

ｂａｓｉｃ

ｃｏｎｄｉｎｏｎ

１，３，４一嗯二唑．２一硫醇４溶于ＮａＯＨ水溶液中，使其生成巯基负离子，能很好地与卤化苄发生亲核取代反应生成目标化合物．随反应进行，不溶于水的目标化合物中的部分产物挤出从而提高产率．所得目标化合物及中间体的结构均经１ＨＭⅥＲ，ＭＳＮＭＲ中，４．８左右均出现ＳｃＨ２的特征化学位移，在６

４．５

卫龟阴弛２

ｕｎＣＩｅｆＢ级７０％～８９％；Ｃ级５０％～７０％；Ｄ级＜５０％．

２．２目标化合物Ｊ的合成

不断以沉淀形式析出，妨碍了反应物之间的接触，我们在反应中采用逐渐增大混合溶剂中水的比例的方法，在提高反应物分子接触几率的同时，也可将溶在有机溶剂２．３波谱分析

及元素分析进行确认（表２）．目标化合物的１Ｈ在６基）－１，３，４－嗯二唑 ２－硫醇（４）的合成

化钾和６０其中加入２．５２应０．５（５水溶解、过滤，滤液用醋酸酸化，过滤的粗产品，经乙醇重结晶得淡黄色晶体４．产率７３％，ｍ．ｐ．１９９～２００℃．１Ｈ

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６：２．５６（ｓ，３Ｈ，５一ＣＨ３），２．６２（ｓ，３Ｈ，７一ＣＨ３），

４．６４（ｓ，２Ｈ，ＳＣＨ２），７．１４（ｓ，１Ｈ，６一Ｈ），１３．８６（ｓ，１Ｈ，ＳＨ）；

ＥＩ—ＭＳ耐ｚ（％）：２９４（Ｍ＋，８．０），１８０（９．０），１４８（１５．３），１０８

（２３．０）．