EML4-ALK融合基因在非小细胞肺癌中的临床意义(3)

后病理标本，对ＥＭＬ４诅ＬＫ、ＫＲＡＳ、ＥＧＦＲ３种基因的阳性率进行比较和统计学分析处理，共检出野生型ＥＧＦＲ、

例疾病稳定。６个月无进展生存率为７２％，中位无进展生存期９．２个月。所有患者ＭＥＴ为阴性（克里唑替尼的另外一个靶点），表明治疗作用是通过抑制ＡＬＫ完成。轻微的胃肠道反应为主要不良反应，如恶心（５４％）、腹泻

ＫＲＡＳ阳性１１９例，其中１３例（４．９％）ＥＭＬ４－ＡＬＫ基因表达

阳性患者，差异有统计学意义，这１３例包括儿例腺癌和２例腺鳞癌，他们也发现了ＥＭＬ４－ＡＬＩＣ－副Ａ合基因更常见于不吸烟、年轻和ＥＧＦＲ、Ｋ－ｒａｓ野生型的肺癌患者中，其差异（４８％）和呕吐（４４％），但患者完全可以耐受，３／４度

毒性只见于谷丙和谷草转氨酶的升高。

具有统计学意义。

根据以上试验结果，２００９年Ｓｈａｗ等¨４１进行了更有针对性的研究，共选择了１４１例ＮＳＣＬＣ患者，入组条件为女性、亚裔、不吸烟或轻度吸烟和腺癌中至少有２项符合，用ＦＩＳＨ方法检测了标本中的情况，共检出了１９例（１３％）ＥＭＬ４．ＡＬＫ融合基因，包括１８例腺癌和ｌ例腺鳞癌，发生ＥＭＬ４．ＡＬＫ、ＥＧＦＲ及Ｋ－ｒａｓ突变的患者没有重叠。

２００９年张绪超等ｕ纠用ＲＡＣＥ—ＰＣＲ在１０９例ＮＳＣＬＣ的标本中检出１２例ＥＭＬ４一ＡＬＫ阳性（１１．０１％）。所有ＥＭＬ４，ＡＬＫ融合基因阳性的ＮＳＣＬＣ患者均不与Ｋ—ｒａ￥突变共存，但意外的在１例女性肺腺癌患者中发现了ＥＭＬ４－ＡＬＫ－－融合基因与ＥＧＦＲ１９号外显子突变的共存。

多项临床研究已经证实：ＥＭＬ４一ＡＬＫ融合基因是ＮＳＣＬＣ患者又一常见的临床亚组，其典型的临床特征包括：男性、既往不吸烟或轻度吸烟史、年轻患者、腺癌或以腺癌细胞为主的病理类型、ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合基因与ＥＧＦＲ突变和Ｋ－ｒａｓ突变不共存。这对临床上可以更加快速有效地筛选目标人群有着极大的意义。

４

ＡＬＫｇ［ＩＳｔＪ齐１］ＥＭＬ４一ＡＬＫ作为一个潜在的ＮＳＣＬＣ的治疗靶点，目前已进入临床实验研究阶段的ＡＬＫ抑制剂只有克里唑替尼（ＰＦ一０２３４１０６６），它同时也是ＭＥＴ／ＨＧＦ受体酪氨酸激酶抑制剂，由辉瑞公司研制。它是一种选择性的ＡＴＰ

竞争性小分子抑制剂，抑制ｃ．Ｍｅｔ／肝细胞生长因子受体

（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＨＧＦＲ）和ＡＬＫ酪氨酸

激酶及他们的致癌变异体（如ｃ，Ｍｅｔ／ＨＧＦＲ突变变异体或ＡＬＫ融合蛋白）。体内外试验均证实，此药可以剂量依赖性抑制肿瘤细胞Ｃ．Ｍｅｔ／ＨＧＦＲ、ＡＬＫ和某些变异体的磷酸化及激酶靶位依赖功能。推荐剂量为２５０ｍｇ（ｐｏ，

Ｂｉｄ）。

Ｉ期临床试验结果口６３显示，在８２例可评价疗效的患者中客观缓解率为５７％，ｓＮ疾病控制率达９０％。平均治疗时间是６．４个月，其中１例完全缓解，４６例部分缓解，２７

万方数据

ＩＩ期临床试验［１７】证实，在ｓｏ例可评价疗效的患者克里唑替尼的Ｉ期／ＩＩ期临床试验结果均证实了该药Ｓｏｃｉｅｔｙｆｏｒ

Ｍｅｄｉｃａｌ

Ｏｎｃｏｌ—

ｍｇｂｉｄ，ｑ

ｒａｇ／

２１ｄ）或培美曲塞（５００

ｍｇ／ｍ２，ｑ

２１ｄ）。随机接受

在治疗初期克里唑替尼能取得非常好的疗效，但与

中，客观缓解率为６４％，８Ｎ疾病控制率达到了９０％，６个月无进展生存率为７２％，且中位治疗时间均已多于２５．５周，生存终点尚在观察之中。胃肠道反应仍是克里唑替尼的主要副反应，但患者均可耐受。

抗癌效果满意，安全性好。因此，２０１１年８月２６日美国食品药品管理局批准克里唑替尼（ＰＦ一０２３４１０６６）直接进入ＩＩＩ期临床试验（Ｐｒｏｆｉｌｅ一１００７），中国也参与其中，Ｐｒｏｆｉｌｅ一１００７是克里唑替尼的首个ＩＩＩ期临床试验，在２０１２年欧洲肿瘤内科学会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ

ｏｇｙ，ＥＳＭＯ）上，Ｓｈａｗ等ｕ刮报告了该试验的中期结果，该试验共入组了３４７例既往接受过含铂一线化疗方案的ＩＩＩｂ期／ＩＶ期ＮＳＣＬＣ患者，所有患者均经ＦＩＳＨ证实ＡＬＫ阳性，实验组的１７３例患者给予克里唑替尼（２５０

２１ｄ），对照组的１７４例患者分别给予多西他赛（７５

ｍ２，ｑ

单药化疗的患者在疾病进展后可接受克里唑替尼治疗，因此，化疗组的大多数患者最终接受了克里唑替尼治疗。两组总有效率分别为６５．３％和１９．５％（ＯＲ＝３．４，９５％ＣＩ：

２．５．４．７，Ｐ＜０．００１），两组无进展生存期为７．７个月和３．０个月（ＨＲ＝０．４９，９５％ＣＩ：ｏ．３７—０．６４，Ｐ＜０．０００，１）。以上试验结果证实，克里唑替尼相对于单药化疗组明显延长了无进展生存期，提高了客观缓解率。因此，对于ＡＬＫ突变阳性的ＮＳＣＬＣ患者来说，克里唑替尼可以作为晚期肺癌患者的标准治疗。Ｐｒｏｆｉｌｅ一１００７ｆ＝Ｃ较克里唑替尼与二线化疗方案的疗效，而另一个ＩＩＩ期临床试验Ｐｒｏｆｉｌｅ一１０１４贝４比较的是克里唑替尼与一线化疗方案。该实验入组标准是既往没有接受过治疗的ＡＬＫＰＨ性局部晚期／转移的非鳞状ＮＳＣＬＣ患者，入组的３３４例患者被随机分配到克里唑替尼组和培美曲塞／Ｊ｜顷铂或培美曲塞／卡铂组，主要观察终点是无进展生存期。另外一个单臂的ＩＩ期临床研究（Ｐｒｏ．ｆｉｌｅ．１００５）【ｌ刮入组了２５０例由于接受过多的治疗而不能人组ＩＩＩ期临床研究或者ＩＩＩ期临床研究中接受化疗后却进展的ＮＳＣＬＣ患者，服用克里唑替尼观察其疗效。