肝癌干细胞的研究进展

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肝癌干细胞的研究进展

刘广欣，党立力，黄启科，陶开山

【关键词】肝癌干细胞；表面标志物；信号通路【中图分类号】Ｒ７３５．７

【文献标识码】Ａ

ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—４９９２．２０１３．０９．７１

【文章编号】１６７２—４９９２一（２０１３）０９—２１２３—０５

肝细胞癌（ＨＣＣ）是常见的恶性肿瘤之一，是世界上第五大常见癌症，死亡率仅次于肺癌和结肠癌。预计未来２０年，其发病率死亡率还会成倍上升¨。２１。目前关于肝癌发生的细胞学机制仍不明确。随着对肿瘤和干细胞的研究逐渐深入，Ｈａｍｂｕｒｇｅｒ和Ｓａｌｍｏｎ提出肿瘤干细胞学说ｐｏ，该学说认为：肿瘤组织中仅有一小部分（＜１．０％）肿瘤细胞有致瘤

性，绝大多数肿瘤细胞没有或仅有有限的增殖能力，这小部

分肿瘤细胞因具有一些与干细胞相似的自我更新、增殖、分化等特性，被称为肿瘤干细胞（ｃａｎｃｅｒ

ｓｔｅｍ

ｃｅｌｌｓ，ＣＳＣＳ）．肿瘤

的形成和发展为该细胞主导过程。在此后大量实验中证实乳腺癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌及脑肿瘤等均存在肿瘤干细胞Ｈ。Ｊ。于是推测出肝癌中也存在着肝癌干细胞（１ｉｖｅｒ

ｃａｎｅ－

ｅｒ

ｓｔｅｍ

ｃｅｌｌｓ，ＬＣＳＣｓ）。肝癌干细胞是近年来的研究热点，若

能证实其在肝癌发病中起到的作用，则将会对肝癌的诊断和治疗产生重大的意义。本文对近年来的肝癌干细胞研究进展做一综述。

１肝癌的干细胞来源

肝脏是外分泌和内分泌腺，执行复杂的功能，并有再生的非凡能力。肝细胞具有巨大的克隆潜力，这是干细胞的一个很重要属性。肝干细胞按来源大致上可分为肝源性干细胞和非肝源性干细胞。前者主要来源于肝内未分化的肝卵圆细胞，后者主要来源于骨髓造血干细胞。肝癌作为常见的恶性肿瘤，其细胞起源一直以来都存有争议：一种观点认为由肝干细胞“成熟受阻”异常分化而来；另一种观点认为由成熟肝细胞的去分化而来。近年来，随着对肝干细胞在肝癌的形成过程中的重要性的深入认识，越来越多实验证明ＬＣＳＣｓ起源于肝干细胞的“成熟受阻”。

１．１卵圆细胞（ｏｖａｌｃｅＨｓ，ＯＶＣ）是公认的肝干细胞代表

已证实成年哺乳动物的肝脏中存在着一种双潜能的肝干细胞，其位于胚胎肝脏和成年肝脏的胆小管和Ｈｅｆｉｎｇ管部，数量众多，在许多肝实质严重损伤，如病毒性肝炎，酒精性肝炎，非酒精性脂肪肝疾病的病例中均可观察到卵圆细胞（ｏｖｃ）增殖分化明显，并迁移至肝脏实质，定向分化为肝细胞和胆管细胞悼。Ｊ。卵圆细胞表面标志物超过３０种，包括

【收稿日期】２０１３—０４—０２

【基金项目】国家自然科学基金（编号：８１１７０４１９／Ｈ０３１８）；国家自

然科学基金（编号：８１２７２６４８／Ｈ１６１７）

【作者单位】

第四军医大学西京医院肝胆外科，陕西

西安

７１００３２

【作者简介】刘广欣（１９８０一），男，广东大埔人，主治医师，主要从

事肝胆外科研究。Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｉｕｇｘ０８１２＠１６３．ｃｏｒｎ

万方数据

ＭＬ

到无胸腺裸鼠当中可成长为与肝细胞癌相似的肿瘤，并确定圆细胞分裂则可降低该肿瘤形成。更有研究发现肝癌组织中具有ＥｐＣＡＭ＋细胞引导肝癌细胞的生长和转移。提示卵圆细胞与肝癌的发生关系密切。近年来研究提示，骨髓造血干细胞不仅仅能分化为各型血细胞，还可以转分化为肌肉、心肌、脑胶质、肝等多种非造血组织细胞。野生型小鼠的造血干细胞（ＨＣＳ）能够在ＦＡＨ基因剔除型小鼠内分化为肝细胞。因此提出了肝干细胞来源于骨髓细胞的假设。实验中也观察到了肝卵圆细胞和造血细胞有许多共同的细胞表面标志，如ＣＤ３４、Ｃ—Ｋｉｔ、Ｔｈｙ一１等，也表明其有一定的同源性。因此有学者认为骨髓干细胞可以成为卵圆细胞的一大来源，它们可能是在微环境的参与下通过细胞融合等途径进一步发生肿瘤样病变的。甚至有研究认为起源于骨髓干细胞的肝癌具有分化差，起源于干细胞的肝癌分化好的特点。ｓＰ细胞已被证明广泛的存在于人和动物的造血系统、血液系统和许多重要的组织器官当中。随后多项研究显示肿瘤细胞系和原代肿瘤组织之中的ｓＰ细胞具有肿瘤干细胞样特性‘８Ｊ。体外实验显示，这些ｓＰ细胞有很强的克隆形成能力和抗凋亡能力。体内实验也提示肿瘤干细胞通过侧群细胞至少富集１０００倍。分析发现ＳＰ细胞能产生ｓＰ细胞和非ｓＰ细胞，其中只有ｓＰ细胞继承了成瘤能力。肝癌细胞系Ｈｕｈ一７及ＰＬＣ／ＰＲＥ／５中分离出的ｓＰ细胞还具有高成瘤性旧Ｊ。另外Ｃｈｉｂａ等用微阵序列分析发现ｓＰ细胞高表达一系列干性基因，如ＡＢＣＢＩ，ＡＢＣＦ２，ＩＴＧＢｌ，ＦＭＮ２，ＸＲＣＣ５，ＵＳＰ９Ｘ，ＺＦＸ等。２００８年，Ｓｈｉ等也在细胞系（ＨＣＣＬＭ３、ＭＨ－

ＣＣ９７一Ｈ、ＭＨＣＣ９７一Ｌ和Ｈｅｐ３Ｂ）中也分析并分理处ｓＰ细胞，并发现ｓＰ细胞的比例高低与该系细胞的转移能力成正

相关…。

３肝癌干细胞的分选与鉴定

主要是有ｓＰ细胞分选法和利用ＬＣＳＣｓ细胞表面标志物进行的流式细胞分选法（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ

ａｃｔｉｖａｔｅｄｃｅｌｌｓｏｒｔｉｎｇ，

胆型细胞角蛋白（ＣＫ），ＣＫ７，ＣＫｌ９，卵圆细胞标记ＯＶ６和ＯＶｌ，神经内分泌标记嗜铬粒蛋白Ａ，神经细胞黏附分子与甲状旁腺激素相关肽和连接蛋白４３等。当有足够量的基因突变时，卵圆细胞则可转变为肝癌细胞或胆管癌细胞。Ｌｉｂ－ｂｒｅｃｈｔ等利用免疫组化结合电镜方法研究发现在可发展为肝细胞癌的良性肝肿瘤中发现有卵圆细胞的存在。Ｄｕｒａｂｌｅ

将ｐ５３缺失的小鼠肝细胞癌模型中分离出的卵圆细胞移植其为卵圆细胞分化而来。而以甲磺酸伊马替尼靶向阻止卵１．２骨髓来源的干细胞

２侧群细胞（ＳＰ）与肝癌干细胞

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ＦＡＣＳ）或磁珠分选法（ｍａｇｎｅｔｉｃ

ａｃｔｉｖａｔｅｄｃｅｌｌ

ｓｏｒｔｉｎｇ，ＭＡＣＳ），

ＳＰ细胞分选法最初被用于造血干细胞的分离，其原理是利用ｓＰ细胞能够将进入细胞核的荧光染料Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２排除细胞外这一特性，用流式分选法分选出此细胞。但近年来也有多项研究显示ｓＰ细胞不具有干细胞特性，ＳＰ细胞表型不是所有癌症干细胞的共同特征，另外还有许多ＬＣＳＣｓ具有ＡＢＣ转运蛋白外的逃避药物杀伤作用的机制，这些机制不能用Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２法来鉴定；而且非侧群细胞可能遭受染料毒性损伤而失去了干细胞的特性。有报道可用罗丹明１２３染料替代Ｈｏｅｅｈｓｔ３３３４２染料来从ＭＨＣＣ９７细胞系中分选干细胞样细胞。另外也有文献推荐用ＤＣＶ（Ｄｙｅ

Ｃｙｃｌｅ

Ｖｉｏｌｅｔ）染

料来替代Ｈｏｅｅｈｓｔ３３３４２用于分选ｓＰ细胞¨“。近年来最为推荐的还是利用ＬＣＳＣｓ表面分子进行流式细胞分选法或磁珠分选法。该法是基于肝癌干细胞的两个特性：肿瘤细胞特性和干细胞特性来选择相关的特征性标志分子或相关功能检查。至今发现肝癌干细胞的表面抗原有ＣＤｌ３３、ＣＤ９０、ＣＤ４４、ＯＶ６、ＧＳＴ—Ｐ、ＥｐＣＡＭ等。值得注意的是，上述分子标志中没有一个只是在ＬＣＳＣｓ中表达的，其他细胞群中也有该类分子被发现。因此分选和鉴定肝癌干细胞需要联合多种标志物进行辨别。

４肝癌干细胞的表面标志物

肝干细胞可能为肝癌干细胞的来源，因此干细胞表达的某些表面标志物可能成为肝癌干细胞筛选的参考标志物，也使其成为肝癌的靶向化疗的重点研究方向，同时肿瘤细胞表面标志物也是诊断和预后判断的重要信息¨“。利用某些肿瘤细胞特征与干细胞特征结合的方法是目前从癌组织中分离筛选ＣＳＣ的主要理论依据。近年来，研究者从肝癌组织和细胞系中发现了ＣＫ７、ＣＫｌ９、ＡＦＰ、ｃｋｉｔ、ＯＶ６、Ｔｈｙ一１（ＣＤ９０）、ＣＤ４４、ＣＤｌ３３、ＥＰＣＡＭ（ＣＤ３２６）等¨””１种肝干细胞标志物。已知的ＬＣＳＣｓ的表面标志物分子结构及功能可大致分为单分子类和多分子联合类。其中ＣＤ家族的ＣＤ９０、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤｌ３３、ＣＤ２４等被认为与肝癌的复发和转移关系最为密切。

４．１

ＣＤｌ３３

ＣＤｌ３３是一种分子量为９７ｋＤａ的细胞表面糖蛋白具有５个穿膜区。该抗原表达在各种不同类型的人类胚胎上皮上和多种癌症干细胞的表面。ＣＤｌ３３是公认的造血干细胞和神经干细胞标志，并认为是脑和前列腺肿瘤的细胞标志物。近年来也从人肝癌细胞中分离鉴定出ＣＤｌ３３＋的肝癌干细胞。Ｙｉｎ等通过对ＳＭＭＣ一７７２１细胞株含有ＣＤｌ３３的细胞进行分离，发现其比ＣＤｌ３３一的肿瘤更具有致瘤能力以及增殖能力，Ｋｏｈｇａ等也通过金属蛋白酶的研究进一步证实了ＣＤｌ３３＋细胞在肝癌中的恶性潜能和特性０１７３。ＣＤｌ３３＋的肝癌细胞的比例与肝癌患者的血清中ＡＦＰ、较高的肿瘤病理分级以及较差的预后呈正相关ｏｉｓ］。ＣＤｌ３３＋细胞被认为是肝癌组织中关键的致瘤因素，机制可能是通过激活ＡＫＴ／ＰＫＢ信号通路和Ｂｃｌ一２基因产生耐药¨…。实验中使用ＡＫＴｌ抑制剂能显著的减少肿瘤的复发率，在ＳＣＩＤ小鼠模型中使用细胞毒性药物阻抗ＣＤｌ３３＋细胞可减少Ｈｅｐ３Ｂ细胞的增殖，体外实验可明显减缓肿瘤生长’２…。以上实验均提示ＣＤｌ３３＋细胞为靶向的治疗或许能成为肿瘤治疗的重要环节。然而也有实验表明ＣＤｌ３３＋细胞和ＣＤｌ３３一细胞均具有更新、增殖、分化和侵入的能力，ＣＤｌ３３一也能单独在小鼠体

万方数据

内成瘤，尽管所需要的细胞数量更多。此外ＣＤｌ３３也是肝癌患者体内循环内皮细胞的标志旧“。因此ＣＤｌ３３细胞不能单独成为鉴定ＬＣＳＣｓ的标志物。

进一步实验表明：ＣＤｌ３３＋ＣＤ４４＋较ＣＤｌ３３一、ＣＤ４４一具有更强的致瘤能力，近期有研究表明肝癌干细胞可以通过ＣＤｌ３３＋、ＣＤ４４＋表面标志物的共同表达进行分型旧“。ＣＤｌ３３＋、ＣＤ４４＋细胞显示出更强的增殖、自我更新和分化的

特性并且有干细胞相关基因的表达，如ＡＢＣ超家族转运子

升调控等。并有研究发现利用ＣＤ４４抗体单独阻断ＣＤ４４＋细胞能很大程度的影响到肝癌患者的预后。

４．２

ＣＤ９０

ＣＤ９０相对分子量２５０００—３７０００的糖蛋白主要在白血病、骨髓间充质、乳腺癌、肝干／祖细胞中表达旧－，是目前研究比较清楚的一个细胞因子，是另一个重要的肝癌干细胞候选标志物．。ＣＤ９０是肝脏发育过程中肝干细胞表面的蛋白

质，正常的干细胞极少表达，因此可作为肝癌干细胞的标志

物。可能作为肝癌的早期诊断敏感性和特异性指标。从人肝癌细胞系分离到的细胞可在免疫缺陷小鼠体内形成肿瘤。２００８年Ｙａｎｇ等从细胞系（ＭＩＨＡ、ＨｅｐＧ２、Ｈｅｐ３Ｂ、ＰＬＣ、Ｈｕｈ７、ＭＨＣＣ９７Ｌ和ＭＨＣＣ９７Ｈ）中证实了ＣＤ９０细胞比例与该细胞系的成瘤性和转移能力呈正相关Ⅲ１。

４．３

ＥｐＣＡＭ（Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ

ｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎ

ｍｏｌｅｃｕｌｅ）

上皮细胞黏附分子是最近发现的又一种新的肿瘤标志物，属于黏附分子家族，是由肿瘤相关钙信号转导Ｉ基因编码的一个单词跨膜蛋白。参与调节细胞间黏附，介导信号转导，细胞迁移、增殖和分化等功能。正常成人肝脏细胞中不表达ＥｐＣＡＭ，但其高表达于胎肝、肝干细胞、胆管上皮细胞，慢性酒精肝性肝炎，丙型肝炎以及慢性自身免疫性肝炎和乙型病毒性肝炎，也表达于肝脏恶性变组织中。Ｔｅｒｒｉｓ等陋１通过对肝癌标本进行基因图谱和免疫组化分析，并利用流式分选仪分选出ＥｐＣＡＭ＋细胞。发现其具有干细胞特性，并在免疫缺陷小鼠体内能形成高度侵袭性的肿瘤。Ｋｉｍｕｒａ‘”１等的研究发现ＥｐＣＡＭ阳性的肝癌干细胞能够诱导免疫缺陷的小鼠发生肿瘤。将肝细胞癌的ＥｐＣＡＭ阳性及阴性细胞分别注射到免疫缺陷小鼠体内，结果显示形成肿瘤所需要的癌细胞数，ＥｐＣＡＭ阳性远小于ＥｐＣＡＭ阴性的细胞数。且ＥｐＣＡＭ阳性的细胞所形成的肿瘤远比ＥｐＣＡＭ阴性大、克隆速率高于ＥｐＣＡＭ阴性细胞。ＥｐＣＡＭ阳性细胞具有多项分化潜能（能分化成ＥｐＣＡＭ阳性及ＥｐＣＡＭ阴性细胞，而ＥｐＣＡＭ阴性仅能分化成ＥｐＣＡＭ阴性细胞）。目前有关ＥｐＣＡＭ的研究进展迅速，现以ＥｐＣＡＭ为靶向的抗体治疗已应用于临床试验，包括乳腺癌，结肠癌等心卜圳。而在肝癌治疗中，针对Ｅｐ—ＣＡＭ的ＲＮＡ干扰能显著地降低了干细胞数量、致瘤性和侵入性的能力嵋””ｏ。

４．４

ＣＤｌ３

ＣＤｌ３是肝癌干细胞系中处于半静止状态的一种标志物主要存在于细胞周期的Ｇ。期。在肿瘤的中心形成细胞簇。研究认为肿瘤的耐药性与ＣＤｌ３表达有关。化疗药阿霉素或５一Ｆｕ处理肿瘤细胞后ＣＤｌ３＋细胞比例显著增加，而且阿霉素无法抑制ＣＤｌ３＋细胞体外增殖，加入抗ＣＤｌ３中和抗体后肿瘤细胞增殖则可被特异性抑制。耐药的肿瘤细胞ＣＤｌ３＋表达显著高于非耐药细胞。ＮＯＤ／ＳＣＩＤ小鼠接种肝癌细胞后注射５一Ｆｕ，肿瘤内分裂旺盛的细胞被抑制，而ＣＤｌ３＋细

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胞大量增加，但ｕｂｅｎｉｍｅｘ（氨肽酶Ｎ抑制剂）处理之后则可抑制ＣＤｌ３表达和细胞增殖。Ｕｂｅｎｉｍｅｘ和５一ＦＵ联合使用可显著降低肝癌细胞增殖。在鼠异种移植模型中利用ＣＤｌ３阻断剂和５一Ｆｕ能够有效的减小肿瘤体积，ＣＤｌ３阻断剂被认为能够减少肿瘤的自我更新，形成静止期肿瘤干细胞。并有试验证明ＣＤｌ３阻断剂联合活性氧（ＲＯＳ）诱导化疗／放疗治疗可改善肝癌的治疗ｐ…。５肝癌干细胞的信号通路

５．１

Ｗｎｔ／ｐ—ｃａｔｅｎｉｎ信号通路

Ｗｎｔ／１３一ｅａｔｅｎｉｎ信号通路作为一条进化保守的信号通

路，有着广泛的生物学作用。在细胞生长、发育、再生、代谢、分裂和自我更新中起着关键作用【３“，激活Ｗｎｔ／１３一ｅａｔｅｎｉｎ信号通路可导致干细胞发生衰老变化，而抑制Ｗｎｔ／１３一ｃａｔｅ—ｎｉｎ信号通路则可从基因的水平上影响细胞并导致各种疾病，这也是很多肿瘤尤其是肝癌和结肠癌的发生原因。Ｗｎｔ大体可分为依赖和非依赖一ｃａｔｅｎｉｎ通路。Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎ是Ｗｒｉｔ／１３一ｃａｔｅｎｉｎ信号传导途径中的关键调控因子，多种研究表明其表达程度与患者淋巴结转移及肝内转移呈正相关。通过对人肝癌细胞的分析发现有１７％一４０％的肿瘤出现ＡＸＩＮＩ，ＡＸＩＮ２的突变和缺失以及１３一ｃａｔｅｎｉｎ和ＦＺＤ一７的过度表达旧…．此外，Ｗｎｔ／１３一ｃａｔｅｎｉｎ信号通路下游转录因子Ｔ细胞因子４（Ｔｃｆ一４）基因表达与肝癌的转移密切相关。近期研究表明在肝癌细胞中ＥｐＣＡＭ为Ｗｎｔ信号介导的转入产物，而应用ＲＮＡ干扰试验，阻断Ｗｎｔ／１３一ｃａｔｅｎｉｎ信号靶点则可减弱上述细胞活化。有研究显示ＲＮＡ一１８１Ｓ家族在肝细胞癌肿瘤干细胞维持干细胞状态中发挥作用。因此，Ｗｎｔ／［３一ｃａｔｅｎｉｎ信号通路成员基因突变和（或）异常表达奠定了肝癌细胞转移和侵袭的分子学基础。

５．２

Ｎｏｔｃｈ信号通路

Ｎｏｔｃｈ信号通路维持着细胞增殖、分化、凋亡之间的平

衡，参与对细胞血管形成Ⅲ一，其能够扩大并固化相邻细胞之间的分子差异，对细胞分化命运起决定性作用。他们主要起着调控干细胞的自我更新和分化等作用”…，Ｑｉ等”６。用携带

ＮｏｔｃｈＩＣＮ基因的重组逆转录病毒感染ＳＭＭＣ７７２１，表达Ｎｏｔｃｈｌ

ＩＣＮ的肝癌细胞停滞于Ｇ。／Ｇ，期，并诱导肝癌周期蛋

白减少，而ｐ２１高表达，说明Ｎｏｔｃｈｌ能诱导ＳＭＭＣ７７２１细胞凋亡＂“。Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ在试验中还显示了ｐ５３表达增高，Ｂｃｌ一２、Ｐ—ＪＮＫ、非磷酸化的ＪＮＫ表达减少。把肝癌组织接种到Ｎｏｔｃｈ受体转录因子ＲＢＰ—Ｊ失活的小鼠体内，肿块增长减慢，新生血管形成增加、灌流量减少，但转移性增加。Ｎｉｊｊａｒ发现正常人肝脏上的Ｎｏｔｃｈｌ、Ｎｏｔｃｈ２、Ｎｏｔｃｈ４，与病变肝脏无异，而病肝组织中Ｎｏｔｃｈ３增高。Ｇｉｏｖａｎｎｉｎｉ发现肝癌中Ｎｏｔｃｈ３及Ｎｏｔｃｈ配体增高。以上均说明Ｎｏｔｃｈ在肿瘤的产生、发展、复发和转移均起到重要作用，但是目前对其机制了解仍不清楚。

５．３转化生长因子Ｂ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈ

ｆａｃｔｏｒ—Ｂ，）信

号途径

ＴＧＦ—Ｂ通过与细胞膜上的转化生长因子Ｂ受体

（ＴｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇＧｒｏｗｔｈ

Ｆａｃｔｏｒ

Ｂｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｔ１３Ｒ）结合，发挥其细

胞信号传递作用，使细胞停止增殖，阻断细胞于Ｇ。期，是一类重要的生长抑制因子。目前多项研究发现ＴＧＦ一１３／Ｓｍａｄ信号通路在于细胞的自我更新和分化过程中起到非常突出的作用”…。ＴＧＦ一１３／Ｓｍａｄ信号转导通路在肝炎、肝纤维化、

万方数据

肝硬化等慢性肝损伤进程中，血清及组织中ＴＧＦ一８增加，其下游信号转导关键分子Ｓｍａｄｓ主要表现为Ｓｍａｄ３

ｍＲＮＡ

表达量显著增高。Ｔａｎｇ等在通过对肝癌干细胞的免疫组化染色剂共聚焦分析中发现肝癌组织表达与ＩＬ一６通路激活有关，从中推测出肝癌可能是由ＩＬ一６阻断ＴＧＦ—Ｂ信号来调控ＬＣＳＣｓ的发展的。

５．４

Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路

Ｈａｍｍｅｒｓｅｈｍｉｄｔ等在果蝇首先发现了Ｈｅｄｇｅｈｏｇ（ＨＨ）信

号通路。该信号通路通过Ｈｈ蛋白质的浓度梯度分布，以剂

量依赖性方式调控不同细胞的命运，对哺乳动物胚胎发育过

程中的形态发生和胚胎后发育中的组织动态平衡有重要作

用㈨。

Ｈｈ信号通路活性和癌症之间的关系最初是在发现变异的ＰＴＣＨ之后得到认识的，Ｈｈ信号通路异常时常常发生肿

瘤。而基因学研究也已证实Ｈｈ信号通路至少在部分组织中

调节于细胞的更新与数量。近年来临床研究已证明皮肤、血液、内脏、前列腺、肌肉和神经系统等器官的干细胞涉及Ｈｈ信号通路。肿瘤细胞的发生发展也取决于肿瘤内Ｈｈ或者Ｗｎｔ的信号传导，这些信号传导在肿瘤细胞中的作用与在正常的干细胞更新时干细胞更新基因（如ｎｅｓｔｉｎ和ＢＭｌｌ）的作用一致。ＳｏｎｉｃＨｅｄｇｅｈｏｇ是肝脏中主要的亚型，６０％以上的肝癌组织中检测到ＳＨＨ的表达，特别是ＣＤｌ３３＋的肝癌干细胞中呈现高表达，提示ＳＨＨ信号通路在肝癌中常常被激活。而ＳＨＨ通路的持续激活有利于肿瘤的生长和血管的形成。Ｋｉｍ等通过检测肝癌的ＳＨＨ信号通路中各成分的表现水平发现：与正常肝比较，Ｇｌｉ２表达水平在肝癌株及肝癌组织中明显增高，用反义寡核苷酸方法特异性下调Ｇｌｉ２后多种肝癌细胞株增殖下降，并通过下游基因表达水平的改变进一步证实了下调Ｇ１ｉ２对肝细胞癌扩散的抑制作用。阻断Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路可以抑制肝癌细胞增殖并增加其对５一Ｆｕ的化疗敏感性，加快其凋亡。

５．５

ＢＭｌｌ信号通路

ＢＭｌｌ具有阻抑子（ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ）的功能，可以阻断细胞周期

中的两种关键抑制蛋白，因此认为它是一个基因。ＢＭｌｌ基因属ｐｏｌｙｃｏｍｂ（ＰｃＧ）基因家族成员，ｐｏｌｙｃｏｍｂ是一个在机体发育过程中控制基因活性的基因家族。ＢＭｌｌ蛋白作为转录抑制因子能保持靶基因特异的稳定抑制状态。有研究表明ＢＭｌｌ在多种干细胞增殖和自我更新中有重要作用，特别是在肿瘤干细胞内存在表达增多的现象。ＢＭｌｌ与Ｗｎｔ／１３一ｅａｔｅｎｉｎ信号通路一起维持着正常细胞和ＣＳＣＳ的自我更新能力。

ＢＭｌｌ蛋白经常过度表达于不同类型的肿瘤细胞中，如肺癌、卵巢癌、急性髓系白血病、鼻咽癌、乳腺癌、神经母细胞

瘤中。而在某些肿瘤当中（如髓母细胞瘤）ＢＭｌｌ信号中断常

常伴有Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路的激活。ＢＭｌｌ蛋白表达异常在维持ｓＰ细胞在肝脏定植和传播能力上起到至关重要的作用，阻断ＢＭｌｌ通路可以降低ＳＰ细胞的致瘤能力，并减少肝干／祖细胞向恶性转化Ⅲ１；ＢＭｌｌ也高表达于ＣＤｌ３３＋肝肿瘤细胞中。６展望

肝癌的发生、发展、复发转移是一个多因素共同的结果。传统方法针对肝癌的治疗除手术外缺乏其他的有效手段，且手术后肝癌的复发转移率高达７０％。严重影响患者的预后。

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目前越来越多的研究证明了肿瘤干细胞的存在，这对肝癌发生、转移的各种机制提供了新的认识，也为肝癌治疗手段提供了新的方向。随着对ＣＳＣ领域研究深入和全基因组筛选技术的进步，使得我们对肝癌干细胞的研究有着更加深入的

认识，这些发现将为癌症的治疗提供有力的帮助。肝癌研究

中如能深入阐明肝干细胞、肿瘤干细胞特征和关系，则针对肝癌干细胞的靶向治疗必将具有广阔的前景，并可望解决肿

瘤多药、耐药、复发、转移等多项瓶颈。然而，一些重要的问题仍有待解决。例如：目前有关肝癌干细胞的细胞信号传导

通路机制以及标志物尚不明确，部分机制同正常造血干／祖细胞相同。针对这些途径的药物可能对正常细胞产生不利的影响ｐ川。例如针对ＣＤｌ３３的肝癌干细胞的靶向治疗初步结果是令人鼓舞的，但这种处置的长期的副作用目前仍不明确。如果这些药物无法形成特异的针对性，同时损害其他的

储备／再生干细胞，这种脱靶效应将导致急性和不可逆的器

官功能衰竭。因此，深入了解肿瘤发生发展机制、肝癌干细胞表面标志物以及细胞信号传导途径机制至关重要。

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ｎｅｃ—

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（编校：闫沛）

ｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ ｒｅｌａｔｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ— ｉｎｄｕｃｉｎｇｌｉｇａｎｄ－－ｉｍｄｕｃｅｄａｐｏｐ一

ＤＮＡ双链修复相关基因ＮＢＳｌ的分子改变与肿瘤发生

王

岩，黄

坚

ＭｏｌｅｃｕｌａｒａｌｔｅｒａｔｉｏｎｏｆＮＢＳｌｇｅｎｅａｎｄｔｕｍｏｒｇｅｎｅｓｉｓ

ＷａｎｇＹａｎ，ＨｕａｎｇＪｉａｎ

ＬｉｖｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ

Ｃｅｎｔｅｒ，Ｂｅｉｊｉｎｇ

ＦｒｉｅｎｄｓｈｉｐＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣａｐｉｔａｌＭｅｄｉｃａｌ

Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｉｉｎｇ

１０００５０，Ｃｈｉｎａ．

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＮＢＳｌ

ａｌｅ

ｉｓｉｍｐｏｒｔａｎｔｆｏｒｒｅｐａｉｒｉｎｇＤＮＡｄｏｕｂｌｅ—ｓｔｒａｎｄｂｒｅａｋｓ，ｒｅｍａｉｎｉｎｇｇｅｎｏｍｉｃｓｔａｂｉｌｉｔｙａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ

ｅｘ－

ｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓｈａｖｅｆｏｕｎｄｔｈａｔＮＢＳｌｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎ，ＳＮＰｇｅｎｏｔｙｐｅａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｐｒｅｓｓｉｏｎ

ｒｅ］ａｔｅｄｗｉｔｈｒｉｓｋａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｔｕｍｏｒｓ，ｗｈｉｃｈｉｓｒｅｖｉｅｗｅｄｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ．

ｇｅｎｅｍａｔａｔｕｉｏｎ；ｔｕｍｏｒ

【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＮＢＳｌ；ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ；ＮＢＳｌ

ＭｏｄｅｍＯｎｅｏｌｏｇｙ２０１３，２１（０９）：２１２７—２１３０

【指示性摘要】ＮＢＳｌ基因是一种重要的ＤＮＡ双链修复相关基因，对维持基因组稳定性及防止细胞癌变具有

非常关键的作用。近年研究发现ＮＢＳｌ基因的突变、ＳＮＰ基因型以及ＮＢＳｌ蛋白表达改变与肿瘤的发生风险和预后有关，本文对此作一综述。

【关键词】ＮＢＳｌ基因；ＮＢＳＩ表达；基因突变；ＳＮＰ；肿瘤

【文献标识码】ＡＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—４９９２．２０１３．０９．７２【中图分类号】Ｒ７３０

【文章编号】１６７２—４９９２一（２０１３）０９—２１２７—０４

ＮＢＳｌ基因是在Ｎｉｊｍｅｇｅｎ断裂综合征（Ｎｉｊｍｅｇｅｎ

ｂｒｅａｋａｇｅ

是一种罕见的常染色体隐性遗传病，该病特征是患者表现为小头、免疫缺陷、对电离放射敏感和肿瘤易感等。ＮＢＳｌ６５７ｄｅｌ５纯合型突变是ＮＢＳ的典型突变类型…。携带６５７ｄｅｌ５杂合型突变的ＮＢＳ患者亲属也表现出染色体畸变增多且伴有恶性肿瘤的发生率增高，易患肿瘤类型包括胃癌、结肠癌和乳腺癌等旧Ｊ。近些年，研究者们陆续在某些散发性肿瘤中发现了包括６５７ｄｅｌ５在内的多种ＮＢＳｌ突变，并发现ＮＢＳｌ基因某些单核苷酸多态性（Ｓｉｎｇｌｅ瘤的发生风险和预后有关。

ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒ—

ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＮＢＳ）患者中鉴定的一种ＤＮＡ修复相关基因。ＮＢＳ

【收稿日期】２０１３—０２—０６

【作者单位】首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心，北京

１０００５０

【作者简介】王岩（１９８３一），女，山东人，博士研究生，主要从事研

究肝细胞癌基因突变。Ｅ—ｍａｉｌ：ｗａｎｇｙａｎ８３３２４＠１６３．

ｃａｍ

【通讯作者】黄坚（１９６５一），男，江西人，研究员，主要从事肿瘤基

因突变研究。Ｅ—ｍａｉｌ：ｈｊｌｑｌ２３＠１６３．ｃａｍ

ｐｈｉｓｍ，ＳＮＰ）位点的改变以及ＮＢＳｌ蛋白的异常表达也与肿

万方数据

肝癌干细胞文章,学习一下

肝癌干细胞的研究进展

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：

刘广欣， 党立力， 黄启科， 陶开山

第四军医大学西京医院肝胆外科,陕西 西安,710032现代肿瘤医学

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30.Terris B;Cavard C;Perret C EpCAM,a new marker for cancer stem cells in hepatocellular carcinoma 201031.Haraguchi N;Ishii H;Mimori K CD13 is a therapeutic target in human liver cancer stem cells 2010

32.Cerdan C;Bhatia M Novel roles for Notch,Wnt and Hedgehog in hematopoesis derived from human pluripotent stemcells 2010

33.Yamashita T;Budhu A;Forgues M Activation of hepatic stem cell marker EpCAM by Wnt-beta-catenin signaling inhepatocellular carcinoma 2007

34.Qi R;An H;Yu Y Deregulated expression of Notch receptors in human hepatocellular carcinoma 200835.Tien AC;Rajan A;Bellen HJ A Notch updated 2009

36.Hu XB;Feng F;Wang YC Blockade of Notch signaling in tumor-bearing mice may lead to tumorregression,progression,or metastasis,depending on tumor cell types 2009(01)

37.Wang C;Qi R;Li N Notch1 signaling sensitizes tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-imducedapoptosis in human hepatocellular carcinoma cells by inhibiting Akt/Hdm2-mediated p53 degradation and up-regulatingp53-depend DR5 expressing 2009

38.Eguchi S;Kanematsu T;Arii S Recurrence-free survivalmore than 10 years after liver resection for hepatocellularcarcinoma 2011

39.Cerdan C;Bhatia M Novel roles for Notch,Wnt and Hedgehog in hematopoesis derived from human pluripotent stemcells 2010

40.Chiba T;Seki A;Aoki R Bmi1 promotes hepatic stem cell expansion and tumorigenicity in both Ink4a/Arf-dependentand-independent manners in mice 2010

41.Naoki Oishi;Xin Wei Wang Novel therapeutic strategies for targeting liver cancer stem cells 2011(05)

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