除菌过滤法规要求和相关方案(简化-chj)

新版GMP对除菌过滤的要求 和相关解决方案

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提纲 新版GMP的要求概述--除菌过滤工艺 灭菌方法决策树的理念 “除菌级”过滤器 过滤器的完整性

过滤器的确认和工艺验证 气体过滤器的选择 过滤器灭菌方式的选择

新版GMP附录1 无菌药品 第十一章 灭菌工艺 第六十一条 无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌，最终灭菌产 品中的微生物存活概率(即无菌保证水平，SAL)不得高于10-6。采用湿热灭 菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处 理不属于最终灭菌。

对热不稳定的产品，可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法

EU GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products (2008) 无菌药品的生产 83. … Where possible, heat sterilisation is the method of choice. …

新版GMP附录1 无菌药品 第七十五条 (一)可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。 如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用0.22μm(更小或相同 过滤效力)的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌 过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除 菌过滤的不足。 (二)应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的 除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌 装点。

欧盟GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products (2008) 无菌药品的生产 110. 一般认为，如果可能在药品最终容器中对药品灭菌，仅仅利 用过滤并不足以达到灭菌目的。在目前可用的灭菌方法中，应当 首选蒸汽灭菌。 … 111. Due to the potential additional risks of the filtration method as compared with other sterilization processes, a second filtration via a further sterilised micro-organism retaining filter, immediately prior to filling, may be advisable. The final sterile filtration should be carried out as close as possible to the filling point.

灭菌方法决策树 Decision Trees for the Selection of Sterilisation Methods (CPMP/QWP/O54/98) 灭菌方法决策树 简介 (Introduction)

应当尽可能采用在产品最终容器中灭菌。如果因为产品处方的 稳定性不能采用最终热灭菌的，则应采用最终灭菌方法的替代 方法，过滤除菌和/或无菌工艺。

水基溶液制品 (Aqueous Products) 非水液体、半固体或干粉剂(Non-aqueous Liquid, Semi-solid or Dry Powder Products)

水基溶液

制品

产品是否可以在 121℃湿热灭 菌 15 分钟

否 产品是否可以湿热灭菌 Fo≥8 分钟，达到 SAL≤10-6

是

采用高压灭菌锅121℃、15 分钟

否

是

药液能否适合过滤是否可以通过微生物截留过滤器过滤

采用湿热灭菌Fo≥8 分钟

是

否除菌过滤和无菌工艺相结合

无菌配药和灌封

非水液体、半固体或干粉剂否

产品是否可以在 160℃干热灭 菌 120 分钟 是 采用160℃、120分钟 是

产品是否可以在改变时间或者温度的情况下， 进行干热灭菌，达到 SAL≤10-6 否 产品是否可以采用非干热灭菌的其它灭菌方法， 如最低吸收剂量达到≥25KGy的辐射灭菌方法 是 否 产品可否采用经过验证的低剂量辐射灭菌 (ref.ISO 11137) 是

采用干热灭菌，达到 SAL≤10-6

辐射灭菌，吸收剂量≥ 25KGy

否产品可否可以通过微生物截留过滤器过滤 是 经过验证的辐射剂量，辐射灭菌

否使用预先灭菌的组分及无菌混合和灌封 除菌过滤和无菌工艺过程9

第一个专题的要点 严格意义上的除菌过滤 新版GMP与欧盟、美国一样，对上述严格意义上的除菌过滤以 及除菌过滤器，提出了严格的要求。

风险 严格意义上的除菌过滤工艺是极高风险的工艺。 国内法法规对此高风险给予关注和进行严格的要求，显然是非 常必要的

新版GMP的要求概述 除菌过滤工艺 灭菌方法决策树的理念 “除菌级”过滤器 过滤器的完整性

过滤器的确认和工艺验证 气体过滤器的选择 过滤器灭菌方式的选择

新版GMP附录1 无菌药品 第七十五条(一)可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。 如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用0.22μm(更小或相同 过滤效力)的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌 过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除 菌过滤的不足。 (二)应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的 除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌 装点。

重要概念 除菌级过滤器 定义：

经过适当验证，可以从流体中去除所有微生物，产生无菌滤出液的过滤器。(FDA,无菌药物工业指南，2004)

(对细菌截留验证如何进行，有详细说明。)

当用至少达到107/cm2过滤面积浓度的缺陷假单胞菌(P. diminuta)进行挑战，可以产生无菌滤出液的过滤器。 (FDA, 无菌药物工业指南，1987)

LRV不小于7/cm2(中国药典，2010)

历史 上世纪60 s,0.45um孔径的膜被认为是“除菌级”的液体过 滤器，并被成功应用于注射剂的除菌过滤。 挑战微生物：黏

质沙雷氏菌(Serratia marcescens) 美国FDA的Frances Bowman博士，观察到经0.45um过滤器 “除菌”过滤后的培养基，被某种可以在104~106/cm2挑战 水平下穿透该孔径滤膜的微生物反复污染。 ASTM F-838标准的出台，该挑战水平成为验证液体除菌级 过滤器的标准方法。 Committee D19. F838-05 Standand test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane Filters Utilized for Liquid Filtration. American Society for Testing and Materials International (ASTM): 200514

微生物截留 因为缺乏工业界内的统一的衡量标准，孔径精度/标称对预测 微生物截留和比较不同生产商生产的过滤器产品没有实际的 意义。

用微生物截留能力来定义除菌级过滤器。 确认和验证 滤膜级别 工艺验证

影响微生物截留的因素 过滤器源 包括过滤器类型、结构、基础聚合物、表面改性化学、 孔径分布和过滤膜的厚度等 工艺源 流体组分(配方、表面活性剂、添加剂) 流体性质(pH值、粘度、渗透压，离子强度) 工艺条件(时间、温度、压差、流速、灭菌方法和重复使用) 产品、料液和生产环境中实际微生物负荷的特点和水平