第08讲 蛋白质的分子设计

盖士人读书，第一要有志，第二要 有识，第三要有恒。有志则断不甘 为下流；有识则知学问无尽，不敢

以一得自足，如河伯之观海，如井蛙之窥天，皆无识者也；有恒则断

无不成之事。此三者缺一不可。——《曾国藩家书》

第七讲 多肽链修饰与折叠一.多肽链的修饰

二.蛋白质的折叠 三.蛋白质折叠病

第八讲 蛋白质分子设计 第一节 分子设计概况 第二节 基于天然蛋白质结 构的分子设计 第三节 全新蛋白质设计 第四节 计算蛋白质设计 第五节 基于结构的药物分 子设计

第一节 分子设计概况 随着理论化学方法六十年来不断发展，加上近年来计算 机技术突飞猛进，分子设计已经从炼金术士的梦想走上实

际的研究和应用。世界最大的二十家药厂无一例外地运用分子设计的方法把药物筛选的范围缩小到原先的1/5到1/10 。从电子结构出发，设计具有特殊性质的新材料、新化合

物也开始走向现实。 分子设计也称为分子建模(Molecular Modeling),目前已 经成为有的外国大学化学系的课程。它包括理论化学方法 和计算机化学方法。理论化学方法包括量子化学、统计热 力学和非平衡统计力学等。

第一节 分子设计概况■ Molecular Modeling的基本定义

Molecular modeling is a technique for deriving, representing and manipulating the structures and reactions of molecules, and those properties that are dependent on

these three dimensional structures.

第一节 分子设计概况■ Molecular Modeling 的别称 “molecular graphics“( 分 子 制 图 法 ) or ”molecular visualizations”(分子造影术) “computational chemistry”(计算化学) “computational quantum chemistry”(计算量子化学) “theoretical chemistry”(理论化学) “molecular simulation” relates the use of molecular modeling techniques to describing and understanding the statistical behavior and properties of molecules on a “macroscopic” scale.(分子模拟) “Molecular dynamics” deals with those time-dependent properties of molecules, and uses many of the techniques of molecule modeling and statistical mechanics(统计力学).

第一节 分子设计概况■ History of Molecular Modeling 1860 - Structural stereochemistry first considered (structural formulae used) 1874 - Tetrahedral carbon discovered by van't Hoff 1953 - Barton introduces conformational analysis 1958 - 3D structure of myoglobin solved by X-ray crystallography (only 300 organics solved at this time) 1959 - Drieding stick models developed 1965 - CPK space-filling models developed 1970s- Computer models began to be used

第一节 分子设计概况■ Advantages of Computer Models Geometrically accurate (only limited by knowledge) Capable of precise manipulation Conformati

onal energies may be calculated Readily superimposed (compare conformations, properties, volumes, etc) (容易叠加) One molecule may be positioned precisely with respect to a set of spacial requirements (enzyme - substrate, activated complex, etc) Easily and conveniently stored, edited, and duplicated

第一节 分子设计概况■ Typical modeling exercises could involve: 1. Prediction and visualization of shape/properties2. Comparison of shape/properties

3. Examination/prediction of molecular interactions and reactions4. Investigation of unstable or excited molecules 5. Modeling of dynamic systems (vibrations 振 动 diffusion扩散, conformational changes, reactions)

第一节 分子设计概况■ Three Stages Involved in Molecular Modeling Studies I. Select a model to describe the intra- and intermolecular interactions in the system quantum mechanics molecular mechanics II. Calculation - energy minimization, molecular dynamics, Monte Carlo simulation( 蒙 特 卡 罗 模 拟 ), or conformational search III. Analysis calculate properties check the validity of the calculation

第一节 分子设计概况■分子设计常用软件 免费显示软件 Rasmol, Resin http:///ck 化学分子显示及分子力学计算 PCModel anonymous ftp: http:// under: /pub/software/PCModel 分子设计软件包Tinker – Software tools for molecular design http://dasher.wustl.edu/tinker/ Java-based on-line biomolecular modeling package –B http://www.scripps.edu/~nwhite/Biomer

第一节 分子设计概况■分子设计常用软件 Sybyl (药物设计), Tripos公司 Quanta/Charmm (生物大分子) Cerius2 (材料) Insight II (药物，大分子，材料) MDL的各种化学数据库 Accelrys Inc.formerly MSI

第一节 分子设计概况■ Applications of Modeling 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. New drugs Chemical sensors and probes Chromatographic agents色谱分析试剂 Enzymes/Catalysts Stereoselective synthesis立体选择合成 Pesticides Microelectronics Advanced materials…………………………

第一节 分子设计概况■ 小结 分子设计历史– 计算化学 (量子化学, 分子力学等) – 结构化学 (晶体学，谱学等) – 计算机技术 (计算数学，软硬件，数据库，图形学等) 分子设计应用领域

– 药物设计 (有机分子，多肽等)– 材料设计 (固体，表面，晶体，高分子等) – 生物大分子设计 (酶，蛋白质等) – 其它 (有机反应合成路线等)

★分子设计只是一种工具，它不能代替实

验手段，更不能取代科学家的思考。比如一个科学家要设计一种具有新的催化性质

的酶，他必须了解催化过程及机理；了解蛋白质的结构化学、生物化学等多方面的

知识。因此蛋白质设计的成功与否，必须要有理论与实验的紧密结合。

第八讲 蛋白质分子设计■蛋

白质设计(即蛋白质的结构、功能预测)及结构与功能关 系的研究非常必要 蛋白质是一类非常有用的物质 与化学试剂相比，蛋白质的分子量非常巨大，大多数不能通过 化学方法生产 专一性很强是蛋白质一大优点，但因此其应用范围却受到影响 分子生物学的发展克服了上述缺点。特别是定位突变及 PCR 使得蛋白质可能工程化，但用随机方法从事蛋白质工程研究的 效率非常低

■蛋白质设计是多学科的交叉领域它涉及材料科学、化学、生物学、物理及计算机科学等。蛋 白质设计涉及药物、食品工业用酶、污水处理、化学合成、 疫苗、生物传感器等，设计的蛋白质不仅限于 22 种天然氨基 酸，也可以包括非天然氨基酸以及有机/无机模板等。