现代药理学研究方法(14)

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1、药物之间相互作用模型 一般作为抗抑郁药初筛手段。主要有：利血平拮抗（reserpine reversal）；高剂量阿朴吗啡的拮抗（antagonism of high dose of apomorphine）；5-HT诱导的甩头行为（5-HT induced head-twitches）；小鼠育亨宾增强模型（yohimbine potentiation model in mice）。

2、应激模型 包括：“行为绝望”及其衍生（“behavioural despair”and derivatives），如强迫游泳实验、悬尾实验等；获得性无助（learned helplessness）；未预知的长期应激刺激（chronic unpredictable stress）；未预知的长期温和应激刺激（chronic unpredictable mild stress）等。

3、脑损伤模型 嗅球切除模型（olfactory bulbectomy model）。

4、72s低频率差式强化程序（differential reinforcement of low rate 72-s schedule）。

四、药物依赖性动物实验方法简介

药物依赖性包括机体依赖性和精神依赖性。机体依赖性的试验评价以阿片类药物为代表，通用的实验方法主要有三种：自然戒断实验（spontaneous withdrawal test）、催促戒断实验（precipitation withdrawal test）和替代实验（substitution test）。常用动物：小鼠、大鼠、狗、猴。目前还发展了用离体组织标本进行评价，其方法主要为：①已形成阿片依赖性的整体动物身上取其离体组织进行试验；②直接将离体组织放在含阿片类药物的Krebs液中共浴一段时间后再进行试验。药物精神依赖性评价方法中认为比较成熟且应用较多的主要有两种：自身给药试验（drug self-administration）和药物辨别试验（drug-discrimination）；80年代后又发展了一种经济简便的条件性位置偏爱试验（conditioned place preference）。

第十节 时间药理学实验方法与技术

时间药理学即是在药理学研究时融入时间的概念，探讨生物节律性对药效学和药动学的影响，从而建立择时给药、合理给药的药物治疗方法。

生物节律性可以表现为宏观的生理变量的节律性，亦可表现为微观的细胞、亚细胞和酶系活动、活性的节律性；可以表现为外部环境（又称授时因子或同步因子）节律性变化对机体内环境产生的节律性影响，亦可表现为机体内环境对外部环境节律性变化所产生的适应性节律性变化。对于药物与机体的相互作用来说，机体的生物节律性会对药物的药理作用产生影响，药物也可能对机体的生物节律性产生影响。因此，在时间药理学的研究中，必须做到：

1、兼顾机体内、外环境节律性的变化，严格控制实验条件的同步化 如对授时因子（动物接受的光照时间、所处的环境温度、湿度，群居还是单养、进食进水时间、食物成分和进食量）的控制和对动物机体内环境（如年龄、体重、性别、是否处于特殊的生理期：发情、妊娠、分娩等）的选择控制等。

2、选择准确、可靠、灵敏、易于监测的节律标志 标志节律是指可以灵敏地反应机体某种生理机能过程的时间特征, 并可用作监测标志的节律。如啮齿动物肝药酶活性在24:00最高，14:00活性最低。人糖皮质激素分泌量在上午8:00达峰值，24：00～8:00的分泌量为全天总量的70%。正常人胆囊的昼夜节律，胆囊面积5：00～7：00>11：00～13：00>17：0：00～19：00、23：00～1：00（P<0.01）;3：00比23：00～1：00明显增大。

3、使用特殊的监测系统和给药系统 时间药理学研究就是探讨生物节律对药物效应的影响或药物对生物节律的影响。因此，必须用特殊的仪器设备同步收集相关的节律指变化参数。常用的仪器有动物行为自动监测仪，摄食节律监测仪，体温、心血管功能监测仪，程序化给药泵等。

第二章 动物实验的基本操作与技术