神经干细胞治疗缺血性脑卒中的研究进展

研究进展

２０２

Ｃｈｉｎｅｓｅ

ＪｏｕｒｎａｌｏｆＲｅｈａｂｉｎｔａｔｉｏｎ，Ｊｕｎｅ２００９，Ｖ０１．２４

Ｎｏ．３

ＤＯＩ

１０．３８７０／ｚｇｋｆ．２００９．０３．０２９

综述

神经干细胞治疗缺血性脑卒中的研究进展＊

韩肖华，黄晓琳

（华中科技大学同济医学院附属同济医院康复医学科，武汉４３００３０）

【关键词】神经干细胞；脑卒中；进展【中图分类号】Ｒ４９ＩＲ７４３．３

自Ｒｅｙｎｏｌｄｓ等［１］从成年鼠脑纹状体中首次分离出能在体中成功分离得到ＮＳＣｓ。随着应用ＮＳＣｓ治疗神经组织损伤和中后神经恢复和功能重建出现良好的运用前景。本文就ＮＳＣｓＮＳＣｓ的概念和特点

ＮＳＣｓ是一类具有自我复制更新能

ＮＳＣｓ的分化从最原始的干细胞到成熟细胞要经历全

ＮＳＣｓ的分布既往认为中枢神经系统的神经元再生于

【基金项目】

。国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ．３０６７２２１６／

【收稿日期１２００８—０７—０２

【作者简介】韩肖华（１９７５一），男，博士，主要从事脑血管疾病的康

万方数据

区（ｓｕｂｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｚｏｎｅ，ＳＶＺ）和海马齿状回的颗粒下层（ＳＧＺ）

ＮＳＣＳ的鉴定巢蛋白（ｎｅｓｔｉｎ）属于第Ⅳ类中间丝蛋白，

只在外胚层的多潜能的神经前体细胞表达，随着神经上皮的分

ＮＳＣｓ在缺血性脑卒中治疗中的作用

内源性途径

通过内源性途径治疗缺血性脑卒中可促

外持续增殖且具有向神经元及星形胶质细胞分化潜能的神经干细胞（ＮＳＣｓ）后。人们又从其他成年哺乳动物的中枢神经系统神经系统退变性疾病［２“１取得成功，ＮＳＣｓ治疗在缺血性脑卒及其治疗缺血性脑卒中的研究进展进行综述如下。

脊髓中分离得到干细胞［２“］。现已确认ＮＳＣｓ富集区为脑室下

在成年还存在着持续的神经发生现象。

１．４

化成熟逐渐消失。免疫组织化学证实所有的ＮＳＣｓ胞浆均有ｎｅｓｔｉｎ表达，是目前主要的ＮＳＣｓ标志物。５一溴脱氧尿嘧啶核

苷（ｂｒｏｍｏｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ，Ｂｒｄｕ）是一种胸腺嘧啶脱氧核苷类似

１概述

１－ｌ

物，在细胞增殖周期Ｓ期整合入ＤＮＡ中从而标记分裂细胞，是

ＮＳＣｓ研究中检测分裂增殖的常用指标。此外Ｍｕｓａｓｈｉｌ、Ｖｉｍ—

ｅｎｔｉｎ、神经元特异性核蛋白（ＮｅｕＮ）和胶质纤维酸性蛋白（ＧＦＡＰ）等也有运用。２

２．１

力、高度增殖潜能和多向分化潜能的细胞，具有以下特点［１］：①能增殖分裂而产生大量的后代，包括自我复制更新和分化。②能以指数增长速度进行增殖、分裂。③具有多向分化潜能，产

生成熟的神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。④损伤性信

号可刺激ＮＳＣｓ迁移、分化。ＮＳＣｓ的增殖有对称性分裂和非对称分裂两种方式。通过对称性分裂来增加细胞的数量，通过非对称分裂产生各种细胞系，并能自我更新产生新的ＮＳＣｓ，在神经发育和神经损伤中发挥作用。

１．２

进、激活原本就生理性存在于中枢神经系统或造血系统的ＮＳＣｓ增殖、迁移和分化［１…，避免ＮＳＣｓ移植中有关的伦理道

德、异源性细胞致病性以及移植细胞致瘤性等问题，具有外源性植入无法替代的优势。ＮＳＣ分化成神经元的过程依赖于各种生长因子的协同和不同信号的相互作用，其中研究较多的有ＥＧＦ、碱性成纤维细胞生长因子（ｂＦＧＦ）、ＢＤＮＦ、干细胞生长因

子（ＳＣＦ）和血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）等。有报道缺血后早期注入ＥＧＦ是促进ＮＳＣｓ增殖的有效途径［１“。Ｔｅｒａｍｏｔｏ等ｕ副连续７ｄ将ＥＧＦ持续泵人脑缺血小鼠侧脑室，结果与未注入ＥＧＦ组相比，缺血区Ｂｒｄｕ（＋）细胞数显著增加，且其作用具有剂量依赖性。脑池内注入ｂＦＧＦ。可使脑缺血大鼠双侧海马齿

能干细胞、多能干细胞、祖细胞、定向祖细胞和成熟细胞５个阶段Ｃ９３，在此过程中受多种细胞因子、神经营养因子调控。决定ＮＳＣＳ定向分化的机制有①细胞自身基因调控：ＮＳＣｓ发育的多样性可能使不同的转录因子表达导致不同谱系的分化。②外来信号调控：主要是各类细胞因子家族，目前研究较多的有表皮生长因子（ＥＧＦ）、成纤维细胞生长因子（ＦＧＦ）、脑源性神经营养因子（ＢＤＮＦ）、神经生长因子（ＮＧＦ）等。众多的生长因子能诱导ＮＳＣｓ向特定的神经细胞亚群分化。

１．３

状回区Ｂｒｄｕ（＋）细胞数峰值较对照组明显增加，大多数增殖细胞在２１ｄ时表达ＮｅｕＮ［１３］；Ｌｅｋｅｒ等‘“３运用腺相关病毒转染系统诱导ｂＦＧＦ表达，观察脑梗死大鼠的神经发生，结果发现具有

神经前体细胞和未成熟神经元特性的细胞新生和运动能力的

出生前或出生后不久就停止，但近年的研究表明，成年哺乳动

物的脑组织仍然可以不断地产生新的神经元。并且证实在人脑组织中同样存在ＮＳＣｓ。在哺乳动物胚胎期ＮＳＣｓ的研究中，有

改善。ｂＦＧＦ可增强神经源性的反应，从而改善脑梗死大鼠的功

能性预后。由此可见ＥＧＦ和ｂＦＧＦ均可以促进ＮＳＣｓ增殖；在

报导已先后从大脑皮质、海马、纹状体、嗅球、脑室沿线包括侧

脑室、第三脑室和第四脑室、间脑、中脑、小脑、脊髓和视网膜和

Ｃ０３０３２０）

一项静脉注射ＢＤＮＦ观察脑缺血神经发生的研究中，发现ＢＤ‘

ＮＦ能显著增加海马齿状回区的神经发生和ＳＶＺ中先祖细胞向

缺血半球的纹状体附近迁徙，６周后，注射ＢＤＮＦ的脑缺血大鼠

复方面的研究。

的感觉运动评分显著提高【ｌ钉；脑室内注射ＢＤＮＦ可以使成年大鼠脑中ＲＭＳ和嗅球、纹状体、隔区、丘脑、下丘脑中的新生细胞