2012结直肠癌NCCN指南解读(2)

后好）、右侧结肠多见等。MSI-H 肿瘤总体预后良好。7 t7 {0 ]* s$ a! J3 ~ 一般而言，癌细胞分化差（高级别）是预后不良的特征，但在MSI-H 特性肿瘤中需除外， 在依据组织学分化的高危因素来判断Ⅱ期结肠癌是否需要辅助化疗时，应除外MSI-H 群体。

这就是2012 版NCCN 指南对“ Ⅱ 期结肠癌高危因素”更新的主要依据所在。

mCRC（转移性结直肠癌）的靶向治疗, g: c( W) ^# e& N$ Y- k4 R

FOLFOX 与西妥昔单抗的联合被删除! o# H/ |; m3 a/ X) ]

抗EGFR（ 表皮生长因子受体）生物制剂西妥昔单抗，从一开始就是和含伊立替康的方案一起被研究，最早也被批准单药或与含伊立替康方案联合使用。直到Ⅱ 期临床试验OPUS 研究（FOLFOX± 西妥昔单抗一线治疗mCRC） 结果显示， 与单纯FOLFOX 对比， 联合西妥昔单抗显著提高了KRAS 野生型患者的客观缓解率（ORR）（61% vs. 37%，OR=2.54，P=0.011）， 延长了无进展生存期（PFS，7.7 个月 vs.7.2 个月，HR=0.57，95%CI0.358~0.907，P=0.0163，B o k e m e y e r e t a l，J C l i nOncol. 2009）。（注：增加了KRAS 检测人群后，2010年ASCO 数据更新显示，PFS 为8.3 个月 vs. 7.2 个月，HR=0.567，P=0.0064）。也许是基于该试验的研究结果，NCCN 指南在2009 年第二版更新时首次将FOLFOX/XELOX 联合西妥昔单抗推荐用于mCRC 的一线治疗。 然而，2009 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的英国大型Ⅲ期随机对照试验COIN 研究结果却在业界掀起轩然大波，XELOX/FOLFOX± 西妥昔单抗一线治疗KRAS 野生型mCRC结果显示，联合西妥昔单抗并未带来显著OS（17.0 个月 vs. 17.9 个月，P=0.67）或PFS（两组均为8.6 个月，P=0.60）获益（Maughan et al.ECCO-ESMO 2009，摘要号6LBA）。.之后的亚组分析表明，化疗方案为FOLFOX 时，西妥昔单抗带来了额外的生存获益（HR=0.72，95%CI0.53 ~ 0 . 9 8，P = 0 . 0 3 7），而化疗方案为XELOX时， 则不但没有生存获益（HR=1.02，95%CI 0.82~1.26，P=0.88）， 还明显增加毒性， 尤其是3/4 度腹泻明显增加（17% vs. 30%），从而使得大部分患者需要减量（Maughan et al. ASCO20

10，摘要号3502）。& T4 B5 z: |9 s3 l

因此，研究者建议，在使用西妥昔单抗时，要谨慎选择配伍的化疗方案。基于此原因，2010 年第一版指南更新时， 将XELOX 联合西妥昔单抗的治疗推荐删除，COIN 试验的最终研究结果也进一步证实了上述发现（Maughan et al. the Lancet2011）。但2010 版的指南仍然保留了对FOLFOX 与西妥昔单抗的联合方案的推荐，当时业界普遍认为可能卡培他

滨与西妥昔单抗之间存在某种拮抗。 q5 O4 J6 h% Q0 c

时隔一年，另一项来自北欧的大型Ⅲ期随机对照研究NORDIC Ⅶ 试验结果在2010 年ESMO 年会上公布（Tveit et al. ECCO-ESMO2010， 摘要LBA20）， 西妥昔单抗加入Nordic FLOX 方案（静脉推注5-FU/LV/ 奥沙利铂）一线治疗KRAS 野生型mCRC 并没有带来PFS获益（7.9 个月 vs. 8.7 个月，HR=1.07，P=0.66）， 研究者在结论中认为可能奥沙利铂不是西妥昔单抗的理想化疗配伍，其联合可能存在拮抗。此时业界开始思考西妥昔单抗与奥沙利铂的配伍拮抗问题，其中一种广泛猜测认为，奥沙利铂能快速持续地激活Src 基因，

而后者可激活EGFR 通路，从而绕开了西妥昔单抗对EGFR 通路的抑制效应。

从上述资料可以看出，关于西妥昔单抗与奥沙利铂联合方案的研究数据存在差异，只有Ⅱ期试验OPUS 为一项阳性结果试验，但西妥昔单抗带来的PFS 额外获益甚微（7.7 个月vs.