香豆素的结构类型(2)

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作的基础上，对膦异香豆素进行了进一步的衍生化，成功地探索出将膦异香豆素结构中 与磷相连的环外烷氧基转变成羟基的方法，合成了一系列新的膦异香豆素化合物。全论

文共分为三章。 第一章，综述了异香豆素的生物活性和合成方法，以及医药有机磷化学的发展和 现状，并介绍了本论文的研究背景——膦异香豆素的合成及生物活性的初步研究。

第二章，讨论了膦异香豆素和4．卤膦异香豆素的合成方法，合成了3位有环丙基 的膦异香豆素和4一碘膦异香豆素：通过三甲基溴硅烷将膦异香豆素的p-OEt水解为

P．OH，合成了一系列该类化合物；最后总结了对膦异香豆素进行结构改造的一些不成 功尝试。1．1异香豆素的生物活性和合成概述

1．1．1异香豆素的生物活性

异香豆素(isocoumarins)是指具有苯并吡喃酮骨架结构的一类化合物，最初是从 植物和微生物的代谢物中分离出来的，因其与香豆素的骨架结构和天然来源非常相似而

得名

异香豆素具有广谱的生物活性，许多具有重要生物活性的天然产物和有机合成小分 子都含有异香豆素骨架结构。其生物活性主要包括作为蛋白酶抑制剂、抗菌、抗肿瘤、 抗高血压、抗关节炎等。

(1)蛋白酶抑制剂(1)蛋白酶抑制剂

据大量文献报道[1I，异香豆素是一类有效的丝氨酸蛋白酶的自杀性抑制剂，其抑制作用发生在丝氨酸残基的活性中心打开内酯环生成酰基酶，该酰基酶可以继续与亲核试 剂(如溶剂或His57)发生反应，生成稳定的烷基化酶，从而使酶发生不可逆失活。DCI (化合物1)是最普通的一种丝氨酸蛋白酶抑制剂‘21，它几乎可以抑制所有的丝氨酸蛋白酶。化合物2和3在体外表现出抑制凝血酶活性，化合物3在兔子模型体内也表现出抑制凝血酶活性【3】o化合物4对凝血酶、凝血因子Xa、Ⅻa、Ⅶa和Ⅸa具有抑制作用州。化合物5能抑制人嗜中性弹性蛋白酶HNE(Human Leukocyte(Neutrophil)Elastase)f51 除了抑制丝氨酸蛋白酶以外，异香豆素还能抑制一些具有代表性的蛋白酶，如半胱

氨酸蛋白酶(cysteine protease：caspase-3)、天冬氨酸蛋白酶(aspartyl protease： HIV-protease)、20S蛋白酶体(20S proteasome)和淀粉状蛋白多肽Y一胰泌素酶中间产 物(amyloid peptide Y．secretase—mediated production)等[6I。1．1．2异香豆素的合成

异香豆素具有广谱的生物活性，同时也是合成杂环和碳环化合物十分有用的中间 体，因此异香豆素的合成一直以来都是研究热点，倍受关注。对于异香豆素的合成，近 年来研究者们已经作出了很多努力，有利用传统的方法合成这些杂环化合物‘6，181，也有利用过渡金属催化，尤其是利用钯催化合成的方法阻2 。1 香豆素类化合物在农业上的应用

1．1对植物的生长调节作用

香豆素化合物作为植物保护素，还控制植物的生长过程，调节植物生长活动Hjl。Baskin等(1967)从Psor- alea subacaulis种皮提取到的香骨脂素(Psoralen)，能够抑制自身植物种子的萌发和其它植物种子的萌发和根的 伸长；Psoralea和Angelica属植物果实中的Psoralen可以作为自我萌发抑制剂，此外该类化合物对其他植物有异株克生作用拍】。Juntilla(1975)研究发现东莨菪亭和伞形酮是中国白菜苗非常有效的生长抑制剂川。来自Hera．cleum laeiniatum中的香豆素类化合物可以抑制莴苣种子的萌发和苗根的生长。Hara等(1973)认为香豆素类至 少可以抑制纤维素的合成而调节植物生长哺1。Kupidlowska(1994)等人以黄瓜为材料，用香豆素处理，发现处理 后的黄瓜细胞内膜减少，内质网膜上的核糖体减少，胞内出现去除核糖体质网膜，同时出现包括内膜降解的质 体，最可能是自我吞噬的一种特征。