医药生物行业专题研究：重视转基因小鼠平台在(8)

医药生物行业专题研究：重视转基因小鼠平台在国内仿创单抗领域降维打击的潜力

医药生物行业专题研究

敬请参阅最后一页免责声明 8 / 53 证券研究报告 于用多长时间能优化得到满足要求的目标抗体、甚至能否成功优化出来则不清楚，这和开发人员的经验有密切关联。

此外，经漫长、繁琐的反复试错和改造，再用于CMC 研究后，CDR 路线往往又只能得到1个可用于后续临床开发的抗体，无法同时得到足够的备选抗体【4】

。这仅有的抗体一旦在后续临床失败，药企也很难及时给出另一个备选分子用于补救，进一步放大了研发失败风险。

因而，CDR 路线和主流的小鼠平台竞争时，唯一的机会在冒险研发一些不确定性更高、绝大部分人不愿意做、因而竞争远谈不上激烈的冷门靶点，并且意外赌赢（但成功的投资却偏偏重在对大概率事件下大注，二级市场各版块具备确定性的核心资产标的多得是，完全没有必要在二级市场赌）。

2） 噬菌体库技术原则上可用来开发全人源或非常接近全人源的抗体，且还能通

过抗体亲和力成熟提升抗体结合能力，同样属于前端简单、后端复杂的开发模式，重在在后端对抗体进行优化。 图

3：噬菌体库路线抗体开发流程示意

资料来源：申港证券研究所整理

然而，实践中发现，噬菌体库技术能有效在噬菌体表面蛋白呈递的抗体高变区和人体内抗体库能生成的抗体高变区表达谱是不一样的，很多人抗体库的高变区序列无法在噬菌体中有效表达【5】，从而影响其产生抗体高变区的能力。原因在于，噬菌体是依赖其宿主大肠杆菌进行外壳蛋白表达，但大肠杆菌作为原核生物，无法高效率表达一部分只有复杂的真核生物才能有效/正确表达的蛋白。

同时，噬菌体库用于抗体亲和力改造时是在体外进行的抗体多变区优化，其问题在于，实践显示，体外设计而非生物体内天然生成的抗体片段在用于后续CMC 研究和临床研究时，将有更高的概率出现脱靶效应、表达效率低下、免疫原性显著、聚集/水溶性降低等问题【6】，这即是研发中所谓的“developability liabilities ”。这种问题在上文提到的CDR 路线中同样存在。

3） 相比之下，转基因小鼠平台的思路是在前端优化和改造生成抗体的体系，之

后再用这个体系直接制备目标抗体的技术路线，属于平台开发非常复杂，但有平台以后后端抗体开发则大幅简化的技术路线（前提是吃透know how 环节）。转基因小鼠平台生成的抗体可不经任何后端再优化即直接用于后续CMC & 临床研究，从而大幅减少优化所需的工作量并大幅缩短开发时间。