促使肿瘤细胞凋亡的信号途径

238 JournalofInternationalPharmaceuticalResearch 2008Jun;35(3)

肉、肝脏胰岛素信号增强相关。

通过证明激活5 HT2C受体改善葡萄糖稳态,阐释了一种治疗2型糖尿病的新型机制策略,凸显出这类化合物的新治疗作用。

(黄 海 季雪飞摘)

仍有待研究。由于在动物模型中没有发现毒性并具有良好的应答特征,Smac类似物是诱导细胞凋亡的

抗癌策略的有力候选者。

(刘 靖 王 林摘)

049 促使肿瘤细胞凋亡的信号途径[英]/FlemmingA NatRevDrugDiscov. 2008,7(1). 18

与传统的化学疗法相比,合理设计的分子靶向抗肿瘤药物具有高选择性和低毒性。目前,大多数此类药物均靶向于异常的生长信号。除不适当的生长信号外,许多癌细胞不能凋亡。Petersen等发现促细胞凋亡蛋白的小分子类似物可恢复一些癌细胞亚型的细胞凋亡,并解释了其作用机制。

抗细胞凋亡基因,如细胞凋亡抑制剂(IAP)家族成员的过表达与肿瘤发生和多种癌症对化学治疗的耐药性相关。作者已报道了一种第2个线粒体来源的细胞凋亡子激活的小分子类似物(Smac;也称为DIABLO),其在体外研究中,通过与IAP结合,可与其他促细胞凋亡刺激协同诱导癌细胞的凋亡。现在,作者发现Smac类似物在不同的癌细胞株及具有由敏感细胞株得到的人类肿瘤移植物的小鼠中具有单药活性。重要的是,40%的小鼠在实验末期都未生成肿瘤,也无毒性迹象。

作者发现Smac类似物只能在以自分泌肿瘤坏死因子(TNF) 作为生长因子的癌细胞中诱导细胞凋亡(对22%的非小细胞肺癌细胞株进行了检测)。TNF 可通过两个不同的复合物活化细胞死亡和存活的进程:包括IAP家族成员的促存活复合物和可激活蛋白水解的半胱天冬氨酸活化途径的死亡诱导复合物。调节细胞凋亡的一个关键的特征是Smac从线粒体中释放,其可与细胞溶质的IAP结合并激活半胱天冬氨酸活化途径。研究发现Smac类似物可缓解细胞凋亡诱导过程中对线粒体裂解作用的需要。进一步的分子生物学分析显示其也可改变TNF 受体的状态,将存活信号转变为可杀死肿瘤细胞的死亡诱导复合物,如以TNF受体1、受体相互影响激酶和半胱天冬酶8作为主要的死亡诱导物。这些结果显示Smac类似物可侵占自分泌的TNF 信号,应用细胞自身的生长因子诱导细胞凋亡。TNF 和其他因子共同治疗是否可使Smac类似物维持对癌细胞的敏感性,分子生物学特征是否医药信息

新药研究与开发

赛诺菲巴斯德公司向欧盟申报其首个皮内注射流感疫苗 赛诺菲巴斯德公司的季节性流感皮内微量注射疫苗,采用BDSoluvia预装微量注射递药系统,注射针长仅1 5cm,直径只相当于一根头发粗,插进富含免疫细胞的真皮内,使免疫细胞激活又迅速运向淋巴结,再激活T细胞引起免疫反应,预期可提高老年人的免疫力。此次向欧盟申报,主要根据 期临床738名60岁以上患者获得了较高的血清保护免疫反应的结果。对A型(H1N1,H3N2)和B型流感病毒株的血清保护率分别增加5 1%,4 7%和10 6%。公司称皮内注射疼痛远轻于肌肉注射,损伤较小且免疫成功率较高。

新药奥利万辛向美国FDA申报 Targanta公司向美国FDA申报新药奥利万辛(oritavancin),用于治疗由革兰阳性菌,包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的皮肤和皮肤结构的感染(cSSSI)。公司称此药较其他的抗生素有几个优点,包括杀菌迅速,杀菌机制多重,不易产生耐药,且不良反应率较低。此次申报是根据19次临床试验,包括cSSSI治疗的2次关键!期临床试验,这些研究均达到非劣效性试验的主终点,皮肤感染治愈。

专家质疑骨质疏松症的药物预防效果 近来 英国医学杂志#有专家指出对骨质疏松症或骨质疏松前妇女的药物治疗,弊大于利。Alonro Cocllo医生质疑世界卫生组织现行的绝对骨折的算法对骨质疏松症妇女治疗的指导意义,认为这不足以制止厂家鼓励低危险度妇女的治疗。他说虽然用药对一些妇女减少骨折是有价值的,而对数百万危险度低的妇女就可能不必要。迄今大多数分析骨折危险的报告用的是相对发生率而不是绝对数,此掩盖了绝对危险数减少甚少的事实。例如,雷洛昔芬治疗分析指出,相对骨折危险降低75%,实际上绝对危险仅降低0 9%。也就是说,270名骨质疏松症妇女用,