中医药促进神经干细胞增殖与分化用于抗脑缺血(2)

中医药促进神经干细胞增殖与分化用于抗脑缺血损伤的研究进展

Oct．2013，Vol．19，No．19医学综述2013年10月第19卷第19期MedicalＲecapitulate，

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SVZ）和海马齿状回（dentate层（subventricularzone，

gyrus，DG）的颗粒下层、嗅球、皮质、室管膜层或下层、纹状体等脑组织中均分布着神经干细胞。神经干细胞终身具有自我更新能力，在一定条件下（主要是缺氧损伤时）能通过不对称分裂增殖分化成神经元和胶质细胞，参与神经功能的修复过程，即神经发生。

1．2信号通路与神经干细胞增殖分化与神经干细胞增殖分化的调控机制相关的研究报道较多，涉及神经营养因子、骨形成蛋白（bonemorphogeneticprotein，BMP）家族、细胞生长因子、聚羟基脂肪酸酯及碱性螺旋-环-螺旋转录因子基因家族等。目前研究较多的与神经干细胞增殖分化相关的信号通路有Notch、BMP、促分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinases，MAPK）、Wnt/β-catenin等。通常把Notch受体、配体、下游信号转导分子和核内应答过程称为Notch信号通路。一个完整的Notch

CSL-DNA结合蛋信号通路，包括Notch配体、受体、

［1］

白以及其他效应物和Notch的调节分子等。其介

不需要第二信号和导细胞与细胞之间的信息转导，

蛋白激酶的参与，可直接接收邻近细胞的信号，此种转导方式虽然不能放大信号，但对于细胞分化起

［1］

始过程的精确调控是必需的。BMP最早被发现与骨骼系统的发育形成过程密切相关，而越来越多

BMP信号通路在中枢神经系统发育的的研究表明，

［2］

各不同阶段也起着关键的调控作用。BMP不仅

在神经干与早期神经和非神经命运决定直接相关，

细胞的增殖、分化以及神经系统各亚型细胞的形成

BMP也与其他信号通路（如Wnt、Shh等）过程中，

［3］

一起协同发挥作用。MAPK家族成员包括细胞

p38、N末端激酶［4］。现已证实，外调节蛋白激酶、

MAPK家族是与细胞凋亡调节关系最为密切的细

是细胞外信号与细胞核之胞内信号转导蛋白激酶，［5］

间信息转导的共同通路。MAPK的激活和多种细胞功能有关，细胞外调节蛋白激酶主要介导增殖

p38、N末端激酶主要介导细胞的各种应激反反应，

［6］

Wnt/应，它们的激活可促进细胞凋亡。其中，

catenin信号通路在中枢神经系统发育过程中起着β-关键作用，该信号通路的发现最初源于20世纪70年代对果蝇胚胎发育研究中发现的无翅基因，后来被研究者统一命名为Wnt基因家族。目前研究者应用基因捕获手段已从不同动物的基因组中发现多种Wnt基因，人类基因组中已经发现Wnt基因19种，1、Wnt-2、Wnt-3、Wnt-3a分别命名为Wnt-［7］

catenin信号通路对神经干细胞增殖等。Wnt/β-分化的作用，给目前脑缺血损伤的治疗带来了新的

方法和新的希望。

Wnt/β-catenin通路对神经干细胞的增殖起着重［8］

要作用，缺少Wnt1将导致中脑和小脑的严重损害，而缺少Wnt3a则会导致海马的完全损伤。Wnt基因突变造成的损伤通常被认为是干扰了脑室区域神经干细

catenin是Wnt信号通路中的重要的信胞的增殖。β-catenin的持息分子，脑室区域的神经上皮前体组织β-续稳定的表达能够造成神经干细胞池的增加，从而导

catenin如不能被及时降解，致大脑皮质的增加。β-会

导致Wnt下游靶基因的持续表达。使用表达“ΔN90catenin-GFP”β-转基因小鼠进行研究发现，在这种不能catenin的持续作用下，被降解的β-神经干细胞的数量［9-10］

。Wnt/β-catenin通路参与了神经干细明显增加

［11-12］

，胞增殖和分化能减轻脑损伤，应用经典Wnt/

catenin途径的拮抗剂Dickkopf-1则可抑制此作β-［13-14］

。现代神经科学研究发现，BMP是神经干细胞用

发育中重要的调控信号，能抑制神经发生和促进神经干细胞向胶质细胞分化。另一个通路Notch信号在损

Notch信号的激活可加速伤后的表达同样明显提高，

并不可逆地促进神经干细胞向胶质细胞分化。Wnt/catenin通路可诱导产生Noggin蛋白，β-该蛋白结合BMP，抑制它与受体结合，以此来拮抗BMP信号。此

Wnt/β-catenin通路还可以在多个水平上对抗外，

Notch信号。研究发现，1）细胞膜中小凹蛋白（Caveolin-能抑制神经干细胞向神经元和少突胶质细胞分化，而促进星形胶质细胞的形成，其作用机制与调节Wnt/catenin通路和Notch信号有关［15-17］。Wnt/β-cateninβ-Notch拮抗性的通路对神经元分化的促进、对BMP、

“crosstalk”（串话）作用体现了Wnt/β-catenin在神经干细胞增殖分化中的核心地位，因而为从该环节研究

［18］

促进神经发生作用提供了重要的新靶点。

2中药及其复方促进神经再生治疗缺血性脑损伤药物的研究现状

目前，促进干细胞增殖、分化的药物很少。近年来，中药促进神经发生的研究成为热点。目前已有一些利用传统中药或有效成分内源性诱导神经干细胞增殖分化的研究报道。中药以其多成分、多效应、多靶点的特点，在促进神经干细胞激活、增殖、向病变部位迁移、分化、修复神经元的缺失和功能的损伤过程中发挥了重要作用。

2．1中药复方促进神经再生的实验研究研究表

补阳还五汤对神经干细胞增殖与调控有影响，能明，

［19］

促进并维持局灶性脑缺血后神经干细胞的增殖，其作用机制可能与其能调控微血管舒缩功能、改善

35日，大脑血供有关。与模型组比较，缺血后第8、

BrdU）补阳还五汤组溴脱氧尿苷（bromodeoxyuridine，

［20］

阳性细胞数显著增加。补阳还五汤促进大鼠脑缺