VEGF和FGF-2在血管生成中的协同作用研究进展(2)

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的细胞因子和激素对两因子的信号通路调节有关。

联合应用ＶＥＧＦ和ＦＧＦ，２可以协同地促血管生成，使两者的促血管作用更强，差异性互补，使缺血区快速血管化达到临床治疗的目的。ＦＧＦ－２在促创伤愈合和组织修复及防止细胞的早期衰老过程中作用巨大，和ＶＥＧＦ联台应用优势显著。

２．２

ＶＥＧＦ和ＦＧＦ一２联合应用的协同机制用两者

共同刺激体外培养的毛细血管内皮细胞，在同样的条件下，其细胞数目要比单独用任何一种时多２～８倍“““。

２．２．１

ＦＧＦ．２促进了ＶＥＧＦ的表达

ＳｅＳｈｅｚｚｉ等”“较早提出ＦＧＦ一２能上调ＶＥＧＦ在内皮细胞中的表达，主要通过细胞的自分泌和旁分泌途径。实验表明内源性１８０００的ＦＧＦ一２通过细胞内机制上调ＶＥＧＦ，而高分子量２４０００的ＦＧＦ一２能诱导ＶＥＧＦ的台成及小鼠视网膜血管生成。Ｓａａｄｅｈ等“２１发现随ＦＧＦ一２的增加，增加ＶＥＧＦ表达。这种剂量依赖作用是独立的，与ＦＧＦ一２诱导的转换生长因子（ＴＧＦ）Ｂ的活性增加无关。在大鼠脑缺血区测定ＦＧＦ一２和ｖＥＧＦ的水平证实，缺血诱导ＦＧＦ一２分泌并作用于缺血的血管壁促进ＶＥＧＦ的表达，同时又直接促进血管内皮细胞增殖，起到与ＶＥＧＦ协同作用，并且两者表达时相同步”…。这种现象在肿瘤中也被检测到。

Ｔｏｋｕｄａ等”４１进一步研究７ＦＧＦ一２和ＶＥＧＦ之间

的协同机制，先前发现ＦＧＦ一２激活丝裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）Ｐ４４／Ｐ４２提高ＶＥＧＦ的释放，最近他们又发现应激活化蛋白激酶（ＳＡＰＫ）的磷酸化是ＦＧＦ一２增强ＶＥＧＦ表达的重要酶，且ＳＡＰＫ比Ｐｄ４／Ｐ４２ＭＡＰＫ更为重要。Ｙａｓｕｄａ等”“新发现促过氧化氢酶体增殖因子丫受体的配体（ＰＰＡＲ—ｇａｍｍａ）有增强ＳＡＰＫ的活性，从而上调ＦＧＦ一２诱导的ＶＥＧＦ

释放。

２２．２

ＶＥＧＦ是ＦＧＦ一２发挥作用的基础

Ｓｅｇｈｅｚｚｉ等…。用ＶＥＧＦ抗体中和ＶＥＧＦ就能抑制ＦＣＦ一２诱导的血管生成。园此发现内皮细胞产生的ＶＥＧＦ是ＦＧＦ一２诱导血管生成的一种重要“中介”自分泌因子，而且ＶＥＧＦ也增强ＦＧＦ－２诱导内皮细Ｍａｓａｋｉ等““发现没有内生性ＶＥＧＦ表达，ＦＧＦ一２万　

方数据长停止．如何控制ＶＥＧＦ和ＦＧＦ一２在组织中的量及比例关系是应用中需要解决的问题。Ｌｅｙ等”“研究发现当ＦＧＦ－２与ＶＥＧＦ剂量在３：１比例时产生很强的协同效应。当用５０

ｎｇ

ＶＥＧＦ加到１５０

ｎｇ

ＦＧＦ－２中

时，它们的协同作用被发现，而按其他的比例并增加ＶＥＧＦ剂量，其协同作用未被发现。

２．２３

ＶＥＧＦ和ＦＧＦ－２协同作用中调节因子

Ｙａｍａｄａ等。舯１在正常大鼠的视网膜中应用ＦＧＦ．２不引起血管的生长。Ｃｕｉ等”“在大鼠正常皮下应用Ａｄ．ＶＥＧＦ，也未见血管生长。这与ＶＥＧＦ和Ｆ（订一２

促血管生长都受到缺氧因子ｌ（ＨＩＦ．１）的调控有关…。因此应用ＶＥＧＦ和ＦＧＦ一２只有在缺血组织中才会有血管生长，而在非缺血组织不会或产生较弱的作用。Ｙｍｎａｄａ等㈨ｆ还发现在体内ＦＧＦ．２在正常组织中抑制ＶＥＧＦ的作用，而在缺血或细胞损伤时才促进ＶＥＧＦ生成血管。

内生性的ＮＯｍ。是应用外源性ＶＥＧＦ和ＦＧＦ一２

促血管生成的必要因子，而在体外过硫酸化外生性多聚糖（ＯＳ—ＥＰＳ）旧１的加人明显可以提高ＶＥＧＦ和ＦＧＦ一２对内皮细胞的作用促血管生成。基质半乳糖苷酶蛋白（ＭＧＰ）协。在血管内皮细胞的增殖、迁移和管状成形中作用重大，ＭＧＰ提高ＶＥＧＦ表达水平是由于增强了ＴＧＦ一芦的活性，ＦＧＦ一２也可以增强ＴＧＦ一口的活性”“。另外肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）２ｄ、白细胞舟素（ＩＬ）２８、血小板生长因子（ＰＤＧＦ）和一些基质蛋自等有促进ＶＥＧＩｐｌ和ＦＧＦ一２的作用，而干扰素（ＩＦＮ）ｒ）ｇ）２等有抑制作用都已经被证实。还有许多激素也影响它们的作用。

ＶＥＧＦ和ＦＧＦ－２在整形外科的研究现状及联合

１

ＶＥＧＩ一、和Ｆ（：Ｆ一２在皮瓣中的应用人们正通过

的提前断蒂，加强皮瓣的延迟效应，缩短扩张皮瓣的Ｌｕｂｉａｔｏｗｓｋｉ等２“２００２年用腺病毒为载体的血管２ａ、ＩＦＮ卵和Ｉ缸管生成素（Ａ３

应用策略

３

检测各种皮瓣愈台过程中血清、组织液中的ＶＥＧＦ和ＦＣＦ一２的水平来认识两目子的作用过程。另外，

利用这两个园子在促进缺血皮瓣的成活，带蒂皮瓣周期和抗术后回缩等实验中找到确切的作帽和合适的途径”。２“。

生成素１（Ａｎｇ．１）和ＶＥＧＦ及两者联合组应用于皮瓣都促进了皮瓣的成活，增加了皮瓣的灌注，但３组之间没有显著差异性。２００３年薛斌等。２７１联合应用ＦＧＦ。２和ＶＥＧＦ蛋白注射大鼠缺血皮瓣皮下促进了缺血皮瓣的存活，成活面积、血管数目显著高于两个

胞增殖的功能。Ｔｉｌｌｅ等““后来也证实了这个观点。但Ｍａｎｄｆｉｏｔａ等““队为内皮细胞产生的内生性ＦＧＦ一２是ＶＥＧＦ产生促血管作用的基础。

就不产生作用，但过量表达ＶＥＧＦ又会导致血管生