生物制药中海洋微生物活性物质研究概况(3)

目前癌症是对人类威胁最大的疾病之一。海洋微生物产生的活性物质种类丰富, 结构多样, 已成为寻找新的抗癌药物的一个最有希望的药源[7].。有学者预言, 最有前途的抗肿瘤药物将来自海洋, 而海洋微生物在此领域有着巨大的潜力。抗癌药物是一重要的医药大类品种,其销售份额约占世界医药市场的 15 %。如紫杉醇是1992年美国百时美施贵宝公司开发的全新植物抗癌药,在上市短短几年内全球销售额突破10亿美元大关,是目前临床上广泛使用的首选抗癌药物之一[8] ,但是陆地资源正在枯竭,科学家预言,最有前途的抗癌药物将来自海洋。海洋抗癌药物研究在海洋药物研究中一直起着主导作用,现已发现海洋生物提取物中至少有 10 %具有抗肿瘤活性;从海洋植物获得的化合物 3. 5 %具有抗癌或细胞毒活性 。美国每年有1500个海洋天然产物被分离出来,其中 1 %具有抗肿瘤活性。最早的

[9]海洋抗肿瘤活性物质发现于贝类动物中,1964年,Schmeer 首先从文蛤中提取出

多糖类化合物蛤素。临床制剂海生素(KEMH) ,来自海洋贝类提取物,对癌细胞的总杀伤率为 55 %以上,同时又具有显著的免疫增强功能膜海鞘素Didemnin B 是第一个进入临床试验的抗癌海洋药物;大田软海绵酸(Okadaic acid) 为C38长链脂肪酸的多醚衍生物,能抑制致癌基因,使它逆转为正常表现型,但其同族酶也可作为肿瘤促进剂,现已成为研究生命科学的重要工具药。阿糖胞苷(Cytarabine)是第一个人工合成的海绵尿苷类抗嘧啶药物,主要治疗急性白血病及消化道癌,它的合成成功表明, 丰富的海洋天然产物不仅可直接作为药用资源,而且作为新药研究的结构模式,可提供有用的化学信息。

（二）海洋心脑血管活性物质

对具有抗心脑血管疾病活性物质的研究是海洋天然产物研究的又一重点。海洋天然产物在心脑血管疾病的研究主要有多糖及其衍生物类:主要包括海藻多糖、甲壳多糖、硫酸软骨素、海参粘多糖、刺参粘多糖、羊栖菜多糖等 ,目前已有许多药物从实验室进入到临床研究阶段。Dehme 等于 1973 年在软体动物麝香蛸(Eledone moschata 和 Eledone aldrocandi)中分离出麝香蛸毒素 ,具有持续的降压作用 ,是迄今所知活性最强的降压物质 ,其效应比硝酸甘油强数千倍。另有 50 多种海洋生物毒素在心血管系统具有相当的活性 ,如从槽沟海葵 Anemonia sulcata 中分离出海葵素 thalassin 和 Congestin ,从岩沙海葵中分离出非肽类心血管活性物质。从黄海葵中分离出AP - Q ,根据所测得的海葵毒素的氨基酸序列 ,人工合成了海葵毒素基因 ,并运用 DNA 克隆技术导入细菌中 ,将其在大肠杆菌中以融合蛋白的形式、在枯草杆菌中以分泌蛋白的形式进行了表达 ,均得到了有天然活性的海葵毒素。海葵毒素具有强心作用 ,对心率却无影响 ,可望开发成一种取代洋地黄毒苷的生化药物。海兔毒素不仅有强心作用而且有很强的降压作用。河豚毒素 (TTX) 的抗心律失常作用目前研究较多。

海星酸性粘多糖(SDAMP)有明显降低胆固醇及温和的抗凝血作用。许东晖等[10] 从中国南海棘皮动物多棘海盘车 ( Asterias amurensis) 分离获得海星甾醇 ,该化合物为β(3 - 羟基雄甾 - 5 - 烯 - 17 - 酮)具有增强记忆及抗氧化作用 ,提取后的海星甾醇经结构修饰得化合物 CO1 ,具有抗心律失常作用。多糖衍生物有褐藻淀粉酯钠、藻酸双酯钠 ,甘糖酯等。

（三）海洋抗病毒活性物质

抗病毒海洋生物活性物质主要存在于海绵、珊瑚、海鞘、海藻等海洋生物中 ,其活性成分主要有萜类、核苷类、生物碱和其它含氮多糖杂环类化合物。虽然从海洋生物次生代谢产物中已筛选出一批抗病毒活性成分 ,但能进入临床或临床前研究的先导化合物仍为数不多。第一个抗病毒海洋药物为阿糖胞苷