丹参水溶性化合物抗心肌缺血作用的研究进展(2)

中国药理学通报　ChinesePharmacologicalBulletin　2015Feb;31(2)

以进入内皮间隙,继而产生氧化应激等一系列反应。大量实验结果表明,丹参水溶性化合物不仅可以从各个环节减缓动脉粥样硬化病程,也可改善粥样硬化引起的周围血管内皮细胞功能紊乱。

丹酚酸A可降低高血脂症大鼠总胆固醇、低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein,LDL)水平,从根源上降低冠状动脉粥样硬化的发生风险[3]。平滑肌细胞增殖、迁移是动脉粥样硬化病程中的关键环节,丹参水提物可明显抑制这一过程[4]。丹酚酸B可抑制单核细胞黏附于血管损伤部位,阻止其进一步分化成巨噬细胞

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过氧化氢酶、超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)、谷胱甘肽系统等组成。

生理条件下,心肌组织的促氧化系统和抗氧化系统处于动态平衡,ROS生成很少,维持基础水平。病理状态下,如心肌缺血、低氧时,ROS清除系统功能降低(过氧化氢酶、SOD等活性降低),ROS生成系统活性增强(黄嘌呤氧化酶、NAD-PH氧化酶等活性增加),造成ROS堆积。一方面,ROS可以ROS可以激活氧化还原信号途径,引起心肌功能与形态损伤。

由于丹酚酸A、丹酚酸B的多酚酸化学结构,其本身就直接与细胞内脂类、蛋白质和DNA发生反应;另一方面,

LDL转变成氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)[6]。丹参水提物。此外,丹酚酸B也可抑制

可剂量依赖性地抑制泡沫细胞生成,减少其凋亡后脂质堆积形成的脂肪斑[7](phosphoinositide-3。丹酚酸A可通过抑制磷酸肌醇-3激酶脉血栓形成[8]。

kinase,PI3K),从而抑制血小板激活和动

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是甲硫氨酸(methio-

nine,Met)氨酸血症(代谢的副产物hyperhomocysteinemia),,体内Hcy继而诱发粥样硬化浓度升高将导致高半胱、血栓栓塞、中风及血管性痴呆。在体外水平,5mmol·L-1浓度的内皮细胞管状物的形成Hcy不仅可以抑制人脐静脉内皮细胞的生存能力。Hcy可能通过自氧化作用来激活,还能破坏

氧化应激,产生的活性氧又可与一氧化氮形成亚硝酸过氧酯(lipidHcy还可以抑制细胞内谷胱甘肽过氧化物酶的表达peroxy-nitrites),从而降低一氧化氮的利用率。,间接增

此外,强氧化应激造成的损伤。丹参素能剂量依赖性地改善Hcy引起的内皮细胞生存能力损伤。

管腔形成试验是体外模拟血管新生的经典模型。Hcy可抑制细胞增殖、迁移以及胞外基底膜降解等血管新生的多个环节,内皮细胞在血管新生过程中起着关键作用。在冠状动脉粥样硬化病程中,内皮细胞的过度增殖也起重要作用,引起血小板聚集和白细胞的黏附和迁移,丹酚酸A能在体外剂量依赖性地抑制血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)引起的内皮细胞过度增殖,此作用与其时间以及剂量依赖性地抑制AngⅡ引起的胞内Src、Akt磷酸化相关

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白质组学的实验也证明,丹参水提物可明显减轻粥样硬化损。功能蛋

伤[10]肌缺血诱因。以上研究表明。

,丹参水溶性化合物从多途径降低心1.2　增加冠状动脉供血　丹酚酸B在高钾、高钙和组胺刺激的离体冠状动脉环收缩模型中均表现出舒张作用,这一作用通过阻断钙通道来实现[11]加冠状动脉NO生成,扩张冠状动脉

。丹酚酸[12]

B可通过多条通路增

道(K丹参水提物可通过开放电压依赖性钾通道ATP)是心肌缺血预适应信号转导途径中的重要中介物。ATP依赖的钾通

、K,

ATP和内向整流

钾通道来舒张血管[13]1.3　减轻缺血损伤

。

1.3.1　清除自由基　在心肌组织,生成活性氧(reactiveoxy-酶gen、黄嘌呤氧化酶species,ROS)的促氧化系统涉及多种酶类、NADPH氧化酶、髓过氧化物酶,如单胺氧化

(myeloper-

oxidase,MPO)等,而清除ROS的抗氧化防御系统则主要由

具有较强的抗氧化能力。在DPPH及ABTS自由基清除能力检测等体外试验中,二者均表现出极强的自由基清除能力[14]损伤[23]。(lactate。丹酚酸dehydrogenase,LDH)在体内A,也可减轻过氧化氢对细胞造成的氧化应激丹酚酸A可降低缺血心肌的乳酸脱氢酶制AngⅡ引起的内皮细胞中外漏[15]NADPH。氧化酶亚型丹酚酸A亦可通过抑

Nox4的表达,来减少ROS的生成。

线粒体呼吸紊乱是氧化应激引起细胞死亡的一个突出特征。异丙肾上腺素通过作用于NADH氧化酶来影响线粒体呼吸过程,在异丙肾上腺素致心肌缺血模型中,静脉注射较低剂量丹酚酸A就能明显改善线粒体呼吸功能[16]霉素诱导的心脏毒性实验中,丹酚酸B可抑制其氧化应激的。在阿发生[17]氧化及抗羟自由基诱导的脱氧核苷酸降解方面的作用明显。也有研究表明,丹酚酸A在自由基清除、抗脂质过强于丹酚酸B[18]1.3.2　抗血小板聚集和血栓生成。

　丹参的抗血小板聚集作用早在1982年就已有报道。在体外实验中,丹酚酸A能明显抑制花生四烯酸、凝血酶和ADP诱导的血小板凝集,其效价强度依次为ADP>凝血酶>花生四烯酸。丹酚酸A在多种模型中均表现出抗血小板聚集作用,表明其可能作用于血小板激活过程中的某种共同信号通路分子。在内源性凝血途径中,丹酚酸A可抑制纤维蛋白原与单个血小板的结合,在外源性凝血途径中,则可抑制血小板在纤维蛋白上的延伸,血小板在这两条凝血途径中的作用又都受PI3K通路的调节。有进一步实验表明,丹酚酸A可抑制PI3K信号通路下游分子Akt的磷酸化。

冠状动脉血流量不能根据机体需要接受调节是心肌缺血的根本原因之一。临床研究表明,冠心病患者心肌缺血发作时,血小板聚集和血栓形成增强,提示心肌缺血患者体内存在相应的血小板活化。抗血小板药物也是临床上心肌缺血治疗的一个重要内容。血小板的最初激活是由于血管损伤部位的剪切应力与血管性假性血友病因子的相互作用及受损内皮下胶原暴露所引起。也有研究表明,丹酚酸B通过促进血管内皮细胞分泌前列环素I应,而且正常的流动剪应力是丹酚酸2发挥抗血小板聚集的效

B发挥抗血小板聚集效应的有利条件之一。

1.3.3　改善缺血心肌能量代谢　心肌不能大量储存脂肪和糖原等能量底物,其储存的磷酸肌酸等高能磷酸化合物亦很