ICH 部分 中文版(11)

ICH 部分 中文版

葡萄球菌、大肠杆菌、沙门菌假单脑梭菌)，这些都应使用药典中合适的方法来检测。生产 过程中的抽样次数或时间点由有关的实验数据和经验来定。 微生物项目的方法和认可标准应 根据原料药性质、生产方式和制剂的预期用途而定。对口服固体制剂，经科学的论证，可建 议免做微生物限度试验。

判断流程图#8 为微生物限度试验的应用提供了附加的指导原则。 3．3．2．2

口服液体：下述特定试验适用于口服液体制剂和用于配制成口服液体的粉末剂，如颗粒 剂、于混悬剂。

(a)剂量单位均匀度：这一概念包括制剂的装量(重量)和制剂中活性物质含量的均匀 度，可以使用药典方法。通常规范中只应列入其中之一。当新药制剂满足了可以用重量差异 来代替含量均匀度的条件时，可用重量差异来测定新药制剂的均匀性，此时申报者应该在药 物开发阶段就证明制剂是足够均匀的。

必要时试验应在生产过程中进行控制，但在规范中应订入认可的标准。这概念适合于单 剂量和多剂量的包装。

剂量单位是指病人服用的常规剂量。如果病人服用的实际剂量不是常规的剂量，那么该 剂量单位可根据直接量得的剂或计算而得， 即将药物的总重量或总体积除以预定的总服药次 数。如果包装中包括量具(像药物滴管或瓶滴)，则使用时使用量具量取剂量。否则，应使用 标准的量具。使用的量具在开发阶段就应确定。

对于需重新配置的粉末，一般应考虑作质量均匀性试验。

(b)pH：在应用时应提供 pH值的认可标准，并对建议的范围进行论证。

(c )微生物限度：微生物限度试验是 GMP和质量保证的内容之一。一般来说，制剂 要进行该项检测，除非其所有原辅料在生产前已检测过，并且已经有效的研究证明在生产过 程中不会再被微生物污染。值得一提的是本指导不直接讨论辅料问题，但这些讨论的原则既 适用于新药制剂也适用于辅料，在这二种情况下，定期试验是一种合适的方法。如经科学论 证，对制成口服液体的粉末，可建议免作微生物限度试验。

认可标准中应制订需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数及不得检出的特定致病菌(如金黄色 葡萄球菌、大肠杆菌、沙门假单胞梭菌)，这些都应使用药典中合适的方法来检测。生产过 程中的抽样次数或时间点由有关的实验数据和经验来定。

判断流程图#8 为微生物限度试验的应用提供了附加的指导原则。

(d)抗微生物防腐剂含量：对需加入抗微生物防腐剂的口服液体制剂，应制定防腐

剂含量的认可标准。 这些标准应根据能保证制剂在整个使用期间和货架寿命期微生物限度在 合格范围内的水平而定。按药典抗微生物防腐剂有效试验的方法，来确定抗微生物防腐剂的 最低有效抑菌浓度。

在出厂检验中通常要进行抗微生物防腐剂含量测定。在某些情况下，在生产过程中的试 验足以代替出厂试验。若抗微生物防腐剂含量试验在生产过程中进行检测，还应将其认可标 准列入规范中。

尽管抗微生物防腐剂含量的化学试验通常是规范中的部分内容，在开发期、规模生产期 和整个货架寿命期都应检测其抗微生物防腐剂的有效性(如：在稳定性试验中，参照 ICH 的 新原料药及制剂稳定性试验原则)。

(e)抗氧剂含量：通常要进行抗氧剂含量的出厂检验。在某些情况下，如开发和稳定 性资料证明了抗氧剂含量的有效性，在货架寿命期间可不必进行该项试验，在生产过程中所 作的检测足以替代出厂试验。 若抗氧剂含量在生产过程中检测， 其认可标准还应订入规范中。 若仅进行出厂检验，则无论是生产工艺还是容器/封闭系统发生改变，都应对仅进行出厂检 验进行重新研究。

(f)渗出物：一般来说，如果开发和稳定性资料表明容器/封闭系统的渗出物始终低于 可接受的安全限度，可取消该试验。如容器/封闭系统或处方改变，则应重新研究。

如果上述的资料证明有必要， 则对包装口服溶液剂的非玻璃容器或有非玻璃内衬的玻璃 容器，应有密闭系统组分(如橡皮塞、瓶帽内衬、塑料瓶等)渗出物试验和认可标准。应列出 容器/封闭系统组分，并尽早地在开发阶段就收集这些组分的资料。