ICH 部分 中文版(9)

ICH 部分 中文版

（b）粒度：对一些打算制成固体或混悬剂的新原料药， 粒子大小将显著影响溶出速

率、生物利用度和（或）稳定性，在这种情况下应用适当方法测定粒子大小，提出认可标准。 判断图#3 提供了在何种情况下需考虑粒子大小试验的附加指导原则。

（c）多晶型：有些新原料药以不同晶型存在，不同晶型物理性质不同。多晶型也可

能包括溶剂化物和水合物（亦称假多晶型和无定型物），在某些情况下，形态不同可能影响 新药制剂的质量或功效。如果不同晶型会影响功效、生物利用度或稳定性，就应规定适当的 固体晶型。

物理化学测试和技术常用于测定多种形态是否存在，这些方法举例如下：熔点（包括热

层显微镜）、固体形态的红外光谱、粉末 X 线衍射、热分析法[差热扫描（DSC）、热重分析 （TGA）和差热分析（DTA）]、雷曼光谱、电子扫描显微镜、固态 NMR（磁共振光谱）。 判断图#4（1）~（3）提供了合适如何监测与控制多晶型的指导原则。

注意：应按这些判断图的顺序来判断。图#1 和图#2 考虑原料药是否有多晶型及不同晶 型对药物制剂是否有影响。图#3 只用于已确证原料药具多晶型且表明会影响这些性质。图 #3 考虑在制剂中多晶型的潜在变化以及这种变化是否影响其功效

测定制剂中多晶型的变化，在技术上通常很困难，一般可用替代方法（如溶出度）[见

判断图 4（3）]来监测生产工艺。多晶含量在无其他替代办法的情况下才作为一个试验项目

并列出认可标准。

（d）手性新原料药试验：如果一个新原料药中主要含一个对映体，则另一个对映 体的量，由于很难定量，故在“新原料药中的杂质”和“新药制剂中的杂质”这两个 ICH

指导原则中都没有包括手性杂质的测定和鉴定限度。然而，根据这些指导原则中所确定的原 则，应对手性新原料药及其制剂中的这些手性杂质进行另外的处理。

根据下述原则，判断流程图#5 概括何时或是否需要对新原料药和新药制剂进行手性的 鉴别试验、杂质检查和含量测定。

原料药：杂质 被开发为单一对映体的手性原料药，其另一种对映体必须用于其他杂质

相同的方式进行控制，然而，由于技术上的局限性在实际应用中可能不包括相同的定性或定 量的限度。经论证可以通过对原料药材及中间体进行适当的检验来进行控制。

含量测定 规范中应包括一种对原料药对映体具有选择性测定的方法，为此可以采用手 性含量测定方法或非手性含量测定与控制对映体杂志结合起来的方法。

鉴别 对于单个对映体的原料药鉴别试验，应能区分开两种对映体和其外消旋体的混合 物。对于外消旋体的原料药，通常在两种情况下，它在出厂/认可的试验中特别需要进行立 体特征鉴别试验：（1）当外消旋体被对映体取代的可能性极大，或（2）当用证据显示所选 择的结晶工艺可能产生不需要的非消旋体混合物。

制剂：降解产物 要控制制剂中的另一对映体，除非在制剂的生产和储存中以表明外消 旋化微乎其微。

含量测定 当知己的生产和储存中以表明外消旋化微乎其微， 非手性含量测定就足够了。 否则应采用手性含量测定方法或者可以采用非手性测定方法， 结合经论证的可控制另一对映 体存在量的方法。

鉴别 在制剂的出厂规范中通常不必列入立体特异性鉴别试验。 如果只记得生产和储存 中外消旋化微乎其微，则立体特异性鉴别试验更适合列入原料药的规范中。如果只集中会发 生外消旋化，手性含量测定或对映体的杂质检查可以作为鉴别。

(e)水分：若已知新原料药易吸潮或吸湿后降解，或原料药含结晶水，则该项试验是 重要的。根据水合作用或吸湿的数据来验证标准。在一些情况下，可以用干燥失重法，对于 水分检测应首选特定的水分测定方法(如费休法)。

(f)无机杂质：对无机杂质(如催化剂)的试验内容和认可标准的制订应根据生产工艺， 在开发阶段就应研究。硫酸盐灰分/炽灼残渣的检验方法和认可标准可参照药典方法。其他 无机杂质可用其他合适的方法来测定，如原子吸收光谱。

(g)微生物限度：有必要规定需氧菌的总数、酵母和霉菌总数和不得检出的特定致病 菌(如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门菌、假单胞绿脓杆菌)，这些都可用药典方法测定。 微生物项目的方法和认可标准应根据原料药性质、生产方式和制剂的预期用途而定。例如，